Глава 17.

ЭНДОКРИНОЛОГИЯ

В. Вутке

17.1. Общая эндокринология

Гормоны как носители информации

Функции гормонов. Согласно классическому определению, гормоны–это продукты внутренней секреции, т.е. химические вещества, которые вырабатываются специализированными железами, выделяются в кровь и разносятся ею по телу. Область физиологии, связанная с изучением этих веществ, называется эндокринологией. Гормоны служат химическими носителями информации; достигнув органа–мишени, они оказывают на него специфическое воздействие. Специфичность действия гормонов обеспечивается присутствием в клетках молекул–рецепторов. Рецепторами соответствующего гормона обладают только клетки органа–мишени, способные благодаря этому «считывать» химически закодированную информацию.

Под влиянием гормонов находятся те функции организма, для запуска или регуляции которых требуются минуты или часы. Таким образом, передача гормональной информации осуществляется в десятки раз медленнее, чем нервная передача, позволяющая организму немедленно реагировать на факторы окружающей среды или внутренние функциональные изменения.

Образование гормонов. Гормоны вырабатываются секреторными клетками. Такие клетки либо образуют компактные органы (железы), либо разбросаны по одной или в виде скоплений внутри органов, предназначенных для синтеза гормонов. Образовавшиеся гормоны хранятся в гранулах–внутриклеточных органеллах, отделенных от цитоплазмы мембраной. В гранулах содержится большое число молекул гормона, погруженных в белковый матрикс. В ответ на специфический стимул гормон высвобождается, мембрана гранулы сливается с плазматической мембраной и в месте слияния образуется отверстие, через которое молекулы гормона выбрасываются в межклеточное пространство. Этот процесс называется экзоцитозом. Гранулы и процесс экзоцитоза хорошо изучены морфологически. Процесс экзоцитоза гормонов из секреторных клеток подобен высвобождению нейромедиаторов из нервных окончаний.

Классификация гормонов. Поскольку передаваемая гормоном информация закодирована в его молекулярной структуре, для понимания механизма действия гормонов необходимо иметь хотя бы общее представление об их химическом строении. Более подробные сведения по этому вопросу можно найти в учебниках биохимии.

Все гормоны представляют собой либо белки (в том числе производные аминокислот), либо липиды. В зависимости от локализации рецепторов в клетках–мишенях гормоны можно разделить на три группы [27, 32].

Первую группу составляют гормоны липидной природы. Будучи жирорастворимыми, они легко проникают через клеточную мембрану и взаимодействуют с рецепторами, локализованными внутри клетки,–как правило, в цитоплазме (рис. 17.1).

Вторая группа–белковые и пептидные гормоны. Они состоят из аминокислот и по сравнению с гормонами липидной природы имеют более высокую молекулярную массу и менее липофильны, из–за чего с трудом проходят через плазматическую мембрану. Рецепторы этих гормонов находятся на поверхности клеточной мембраны (рис. 17.1), так что белковые и пептидные гормоны в клетку не проникают.

Третью химическую группу гормонов составляют низкомолекулярные тиреоидные гормоны, образованные двумя аминокислотными остатками, связанными между собой эфирной связью. Эти гормоны легко проникают во все клетки тела и взаимодействуют с рецепторами, локализованными в ядре (рис. 17.1). Одна и та же клетка может иметь рецепторы всех трех типов, т.е. локализованные в ядре, цитозоле и на поверхности плазматической мембраны. Кроме того, в одной и той же клетке могут присутствовать разные рецепторы одного типа; например, на поверхности клеточной мембраны могут находиться рецепторы разных пептидных и/или белковых гормонов.

Механизмы действия гормонов. Главное условие осуществления всех эндокринных функций– это

Рис. 17.1. Механизмы действия гормонов. Три эндокринные клетки секретируют в межклеточное пространство в непосредственной близости от капилляров гормоны А, Б и В. Молекулы гормонов диффундируют в кровеносный сосуд и доставляются кровью к клеткам–мишеням, содержащим рецепторы этих гормонов. Гормон А взаимодействует с рецептором, находящимся на поверхности плазматической мембраны. Гормон–рецепторный комплекс стимулирует образование вторичного посредника, который индуцирует ответ клетки. Гормон Б взаимодействует с рецептором, находящимся в цитоплазме. Образующийся комплекс транслоцируется в ядро и воздействует на геном (например, изменяет синтез ядерной ДНК), что приводит к изменению синтеза белка. Гормон В взаимодействует с рецептором, локализованным в ядре, т.е. действует практически так же, как гормон Б, с той только разницей, что его рецептор исходно локализован в ядре

присутствие в клетках–мишенях специфических рецепторов, позволяющих считывать информацию, закодированную в гормоне. При взаимодействии гормона с рецептором, находящимся в цитоплазме, в ядре или на поверхности плазматической мембраны, образуется гормон–рецепторный комплекс (рис. 17.1) [27].

Существуют два механизма действия гормонов, принципиально различающихся по признаку того, где образуется гормон–рецепторный комплекс–внутри клетки или на ее поверхности.

Гормонрецепторный комплекс, образующийся внутри клетки, может непосредственно влиять на экспрессию генетической информации, т.е. сам оказывает действие на геном и в результате на процессы синтеза в клетке (рис. 17.2). Таким образом, гормон–рецепторный комплекс может индуцировать или подавлять синтез белка [27].

Иначе действует гормон–рецепторный комплекс, образующийся на поверхности клетки. Взаимодействие гормона с рецептором, локализованным на плазматической мембране, влияет на активность клетки посредством сложного биохимического механизма, как правило, с участием второго посредника внутри клетки. Наиболее известным примером активации второго посредника служит образование циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) из аденозинтрифосфата (АТФ). Гормон–рецепторный комплекс активирует аденилатциклазу, которая катализирует дефосфорилирование АТФ и превращение его в цАМФ (рис. 17.3). На последующих этапах цАМФ влияет на функциональную активность клетки [8]. Например, цАМФ может изменять проницаемость клеточной мембраны для ионов, и тогда в ответ на гормональный стимул меняется скорость клеточной секреции.

К числу других веществ, способных, по–видимому, действовать в качестве вторых посредников, относятся циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), кальмодулин и фосфоинозитол. В случае этих соединений высокоспецифичное действие гормон–рецепторного комплекса на клетку опосредовано неспецифическим внутриклеточным механизмом–образованием одного или нескольких вторых посредников.

Рис. 17.2. Взаимодействие гормона с внутриклеточным рецептором. Гормон диффундирует через плазматическую мембрану и взаимодействует с рецептором. Гормон–рецепторный комплекс переносится в ядро и действует на синтез ДНК, изменяя скорость транскрипции и количество информационной (матричной) РНК (мРНК). Увеличение или уменьшение количества мРНК влияет на синтез белка в процессе трансляции, что приводит к изменению функциональной активности клетки

Рис. 17.3. Механизм действия гормона, образующего комплекс с рецептором, локализованным на плазматической мембране. Достигнув рецептора и взаимодействуя с ним, гормон вызывает его трансформацию. Трансформация приводит к активации аденилатциклазы, также локализованной в плазматической мембране. Аденилатциклаза катализирует дефосфорилирование АТР с образованием сАМР. сАМР вызывает в клетке разнообразные эффекты, которые приводят в конечном счете к физиологическому ответу клетки. (АТР–аденозинтрифосфат, АТФ; сАМР–циклический аденозинмонофосфат, цАМФ)

Синтез и распад гормонов

Синтез гормонов. Синтез гормонов липидной природы и гормонов–производных аминокислот (тиреоидных гормонов) будет рассмотрен в разделе, посвященном их функциям. Белковые и пептидные гормоны образуются в аппарате Гольджи путем трансляции генетической информации, закодированной в РНК, в аминокислотную последовательность. Синтез этих гормонов ничем не отличается от синтеза других белков тела. Следует, однако, сказать, что исходно гормон образуется не в биологически активной форме, а в виде более крупной неактивной молекулы, так называемой препроформы гормона [4]. Помимо аминокислотной последовательности самого гормона в этой молекуле содержится ряд дополнительных остатков, которые отщепляются под действием ферментов на этапе, называемом посттрансляционным процессингом. В окончательном виде гормон упаковывается в гранулы и хранится в них готовым для секреции. Таким образом, в процессе синтеза белковых и пептидных гормонов образуются не только сами гормоны, но и добавочные пептиды. О биологической функции этих пептидов пока известно немногое, но становится все более очевидным, что в некоторых системах эти «остатки» имеют определенное биологическое значение. В качестве примера ниже будет рассмотрен проопиомеланокортин [4, 7, 12].

Распад гормонов. Белковые и пептидные гормоны быстро распадаются в организме при участии двух принципиально разных механизмов.

1. Многие молекулы гормонов, присутствующие в крови, никогда не вступают во взаимодействие с рецепторами, при этом они, что важно, не должны циркулировать слишком долго. В различных органах (печени, легких, мозгу, почках) [12] существует ряд ферментных систем, участвующих в расщеплении белковых и пептидных гормонов. Поскольку связывание гормона с рецептором обратимо, часть связавшихся с рецепторами молекул в конечном счете высвобождается и также подвергается ферментативному расщеплению.

2. Некоторые гормоны после взаимодействия с рецепторами подвергаются расщеплению внутри самой клетки–мишени, находясь в комплексе с рецептором, или после отщепления от него; распад происходит в лизосомах.

Новые аспекты эндокринологии

Паракринное действие гормонов. Прежде чем перейти к рассмотрению отдельных гормональных систем, следует остановиться на недавних открытиях, заставляющих пересмотреть многие традиционные представления и ввести новые понятия. Согласно принятому определению, гормоны–это носители химической информации, вырабатываемые секреторными клетками и выделяемые в кровь, которая доставляет их к органу–мишени. Характерный признак органа–мишени – это способность считывать информацию, закодированную в гормоне. В некоторых случаях информация может считываться клетками, находящимися в непосредственной близости от клетки, секретирующей гормон. При этом гормон просто диффундирует через межклеточное пространство к клетке–мишени, т. е. не является гормоном в классическом виде, поскольку не переносится кровью. Когда такие носители информации действуют на соседние клетки, их называют паракринными гормонами или гормонами местного действия [2]. Иногда их называют также тканевыми гормонами. Еще раньше это название было закреплено за простагландинами, которые, как недавно установлено, действуют именно таким образом. Теперь мы знаем, что некоторые классические гормоны также могут действовать паракринным путем, а следовательно, могут называться «тканевыми гормонами». На рис. 17.4 проведено сравнение между гормональной и паракринной регуляцией. Сейчас уже известно, что наряду с классическими гормонами существует множество веществ, обладающих паракринным действием. В принципе к таким веществам можно отнести и классические нейромедиаторы, с той только

Рис. 17.4. Различие между гормональной и паракринной регуляцией. Железистая клетка А вырабатывает гормон, который в соответствии с классическим определением доставляется к клетке–мишени кровью. Железистая клетка Б вырабатывает гормон, обладающий паракринным действием, т.е. влияющий на соседние клетки. Этот же гормон, однако, может доставляться к органу–мишени и кровью

Рис. 17.5. Различие между нейромедиатором, нейрогормоном и паракринным нейрогормоном. Нейрон вырабатывает некое вещество. Если оно выделяется в синаптических окончаниях, то соответствует определению нейромедиатора. Аксон того же нейрона может иметь коллатераль, которая оканчивается на кровеносном сосуде и высвобождает это же вещество в кровоток–в таком случае оно ведет себя как нейрогормон. Из другой коллатерали аксона то же вещество диффундирует в окружающую ткань и действует на соседнюю группу клеток, т.е. обладает паракринным действием

разницей, что источником химической информации в этом случае являются не специализированные клетки внутренней секреции, а нервные клетки. Нейромедиаторы не поступают в кровь, а диффундируют через узкую синаптическую щель в сторону постсинаптической нервной клетки. На постсинаптической мембране нейромедиатор, как и гормон, связывается со специфическим рецептором.

Нейрогормоны. Недавно было установлено, что нервные клетки также могут вырабатывать пептидные и белковые гормоны [7, 12] и часто выделяют свои секреты в кровь, т.е. продуцируют нейрогормоны. Таким образом, следует признать, что большие участки центральной нервной системы способны выполнять эндокринную функцию. В чем же тогда заключается основное различие между гормоном и нейромедиатором? Оно состоит в том, что нейромедиатор диффундирует через синаптическую щель, тогда как нейрогормон попадает в орган–мишень через кровеносную систему. В некоторых случаях терминали аксона нервной клетки выделяют вырабатываемое ею вещество в виде нейромедиатора, а коллатерали аксона того же нейрона оканчиваются на кровеносном сосуде и высвобождают то же вещество в виде нейрогормона (рис. 17.5).

Поскольку выделяемые пептиды влияют на активность соседних нервных клеток, их следует также считать нейромедиаторами. Нейрофизиологические опыты показали, что нейроны, выделяющие тот или иной классический нейромедиатор, могут быть подразделены на субпопуляции, высвобождающие разные нейропептиды. О функциях этих субпопуляций известно мало. В настоящее время представляется вероятным, что многие нейроны способны вырабатывать помимо классических нейромедиаторов один или несколько пептидов.

Методы изучения

В 1848 г. А. Бертольд опубликовал опыты, положившие начало современным исследованиям гормонов. К тому времени было известно, что у петухов после кастрации атрофируется гребень и поведение становится менее агрессивным. При этом существовало мнение, что связь между семенниками и центральной нервной системой осуществляется при помощи нейронов. Бертольд кастрировал петухов и имплантировал им семенники в брюшную полость. У таких петухов сохранялся высокий гребень и агрессивное доминантное поведение. Этот опыт показал, что из семенников в центральную нервную систему поступает один или несколько гуморальных сигналов. Аналогичные подходы используют и сегодня при изучении характера действия гормонов. С этой целью удаляют орган, секретирующий гормон, и наблюдают за последствиями. Действие гормона можно также изучать с помощью биологических методов, основанных на введении гормона подходящему животному и анализе биологического эффекта [3].

Подобные методы обладают, однако, крайне низкой чувствительностью, поэтому они к настоящему времени почти полностью вытеснены высокочувствительными иммунологическими методами, позволяющими получать специфические антитела, которые связываются только с данным гормоном и не взаимодействуют с его предшественниками или продуктами распада, а также с другими сходными молекулами. Комплекс гормона с антителом можно осадить и определить количественно. Этим методом проводят некоторые полуколичественные тесты (например, тесты на беременность).

Еще более высокой чувствительностью обладают методы радиоиммунологического анализа (РИА). Они основаны на использовании специфических антител, которые инкубируют со смесью радиоактивно меченных и немеченых молекул гормона. При этом общее число молекул гормона превышает связывающую способность антител, благодаря чему происходит конкуренция за места связывания. Молекулы гормона, связавшиеся с антителами, и свободные молекулы разделяют, затем измеряют радиоактивность связанной фракции и по калибровочной кривой определяют количество гормона в биологическом образце (подробное описание метода см. в руководствах по клинической химии). С помощью таких современных методов можно измерять ничтожно малые количества гормона (вплоть до фемтомолей).

Эндокринные цепи регуляции

Системы обратной связи. Эндокринный контроль можно рассматривать как цепь регуляторных эффектов, в которой результат действия гормона прямо или косвенно влияет на элемент, определяющий содержание доступного гормона. Как правило, такое взаимодействие происходит по принципу отрицательной обратной связи и заключается в том, что при воздействии гормона на клетки органа–мишени их ответ, влияя на источник секреции гормона, вызывает ее подавление. Схематически такая система представлена на рис. 17.6. Сигнал отрицательной обратной связи может иметь гуморальную или нервную природу. Крайне редко встречается положительная обратная связь, когда ответ клетки–мишени на действие гормона в свою очередь вызывает усиление секреции.

В любом случае передача сигнала обратной связи на том или ином участке осуществляется химическим путем. В регуляторных эффектах нервной системы в качестве посредников участвуют нейромедиаторы. В тех случаях, когда посредниками в механизме обратной связи служат гормоны, контролирующий элемент должен содержать клетки, имеющие рецепторы этих гормонов; роль сигнала обратной связи выполняет концентрация самого гормона. В простейшем варианте обратной связи гормон регулирует скорость своей секреции через так называемые ауторецепторы. Этот механизм можно рассматривать как аналог пресинаптического торможения (самоторможения) выделения нейромедиаторов.

Рис. 17.6. Схематическое изображение эндокринной цепи регуляции. Контроллер сравнивает истинную величину контролируемой переменной с «заданным значением» и посылает сигнал, вызывающий соответствующие изменения функции эндокринной железы. Скорость секреции гормонов эндокринной железой может изменяться под влиянием различных возмущающих факторов. Секретируемые железой гормоны регулируют систему, отвечающую на гормональную информацию соответствующим физиологическим эффектом. Одновременно сигнал о новом значении контролируемой переменной поступает в контроллер, который и замыкает цепь

Значительно более распространен другой вид цепи эндокринной регуляции, в которой гормон А стимулирует секрецию гормона Б, а гормон Б угнетает секрецию гормона А. Обычно, однако, такие системы устроены гораздо сложнее и включают как гуморальные, так и нервные сигналы, передаваемые более чем одним посредником (нейромедиатором или гормоном).

Нейроэндокринная цепь регуляции. Нейроэндокринология изучает взаимодействие приносимых кровью гормонов с центральной нервной системой и ответ последней на эти гормоны. Ответ включает целый комплекс изменений в образовании и высвобождении нейромедиаторов и/или нейрогормонов и имеет результатом увеличение или уменьшение секреции других гормонов. Нейроэндокринологи изучают не только регуляцию уровней гормонов, осуществляемую цепями регуляции в центральной нервной системе, но и соответствующие изменения форм поведения (например, связь между секрецией гонад и половым поведением, регуляцией уровня глюкозы в крови и чувством голода, осморегуляцией и чувством жажды).

В нейроэндокринных цепях регуляции обратную связь с центральной нервной системой осуществляют гормоны, секрецию которых стимулируют продукты, выделяемые передней долей гипофиза (аденогипофиза). Следовательно, должны существовать нейроны, чувствительные к этим гормонам. Действительно, как было установлено, тиреоидные гормоны, а также стероидные гормоны половых желез и надпочечников могут влиять на активность нейронов в различных участках мозга. Особенно хорошо изучены нейроны, «читающие» стероидные гормоны. Рецепторы стероидов в этих нейронах, подобно другим рецепторам липидных гормонов, находятся в цитоплазме. В последние годы многие исследователи приходят к выводу, что рецепторы стероидных гормонов локализованы в ядре, а в цитоплазму они попадают при субклеточном фракционировании (Jasc J.M. Baulieu E.E. J. Steroid Biochem., 24, 177, 1987). Гормон–рецепторный комплекс действует непосредственно на геном, стимулируя или угнетая его активность, в результате чего происходят изменения в метаболизме нервной клетки. При этом может меняться ее электрическая активность, так что сдвиги в концентрации стероида в крови могут влиять и на нейроны, которые непосредственно с ним не взаимодействуют. Кроме того, в центральной нервной системе существуют нейроны, которые влияют на клетки, секретирующие стероидные гормоны, не прямо, а чаще всего через гипофиз. Информация об уровне стероидного гормона в крови поступает в мозговые центры, влияющие на поведение, и таким путем происходит координация между гормональным статусом и поведением.

17.2. Система задней доли гипофиза

Функциональная организация

Связь между гипоталамусом и гипофизом. Согласно классическому определению эндокринной системы следует считать, что некоторые участки центральной нервной системы функционируют как эндокринные железы: они вырабатывают гормоны и выделяют их в кровь для доставки к органу–мишени. Одной из таких структур является гипофиз. Он расположен внутри черепа в костной ямке турецкого седла, хорошо защищающей его от повреждения. Гипофиз–это сложный орган, состоящий из трех совершенно разных частей (рис. 17.7). Задняя доля гипофиза, или нейрогипофиз, образована окончаниями аксонов нервных клеток, тела которых находятся в гипоталамусе. Передняя доля гипофиза, или аденогипофиз, представляет собой не нервную структуру, а скопление клеток, секретирующих гормоны. Передняя и задняя доли гипофиза разделены тонким слоем клеток,

Рис. 17.7. Расположение передней (АГ), промежуточной (ПГ) и задней (ЗД) долей гипофиза по отношению к гипоталамусу и воротной системе. Задняя доля гипофиза состоит из терминалей аксонов крупных клеток супраоптического и паравентрикулярного ядер (СЯ и ПЯ соответственно) гипоталамуса. Промежуточная доля состоит всего из одного–двух слоев клеток, и у человека, вероятно, не выполняет никакой функции. Передняя доля имеет эпителиальное строение. Активность ее клеток регулируется рилизинг– и ингибирующими нейрогормонами (РГ и ИГ соответственно), секретируемыми клетками гипоталамуса. Гипоталамические нейроны, секретирующие эти нейрогормоны, иннервируются лимбической системой и средним мозгом, а также нейронами самого гипоталамуса. Таким путем клетки гипоталамуса получают информацию о внутренних и внешних воздействиях

образующих промежуточную долю, которая иннервируется нервами, идущими из гипоталамуса. Промежуточная доля имеет большое значение у низших позвоночных и значительно меньшее у млекопитающих. Поскольку неизвестны какие–либо патологические проявления, связанные с промежуточной долей гипофиза, секретируемые ею гормоны не будут рассматриваться в настоящем разделе.

Гормоны задней доли гипофиза. В гипоталамусе имеются две группы очень крупных клеток, образующих супраоптическое и паравентрикулярное ядра. Аксоны образующих эти ядра нейронов проходят по ножке гипофиза в турецкое седло и образуют здесь заднюю долю гипофиза (рис. 17.7). В расширенных терминалях этих аксонов хранятся

Рис. 17.8. Аминокислотные последовательности антидиуретического гормона (АДГ), называемого также вазопрессином, и окситоцина

два гормона – окситоцин и антидиуретический гормон (АДГ), или вазопрессин. Название «антидиуретический гормон» предпочтительнее: оно лучше отражает функцию гормона, поскольку у человека он обладает вазопрессорной активностью при очень высоких концентрациях, которые обнаруживаются только в патологических условиях.

Из задней доли гипофиза АДГ и окситоцин высвобождаются в общую систему кровообращения. Молекулы обоих гормонов состоят из 9 аминокислотных остатков, два из которых–остатки цистеина. Последние связаны между собой дисульфидным мостиком, в результате чего образуется кольцо из пяти аминокислотных остатков (рис. 17.8).

Только при наличии такого кольца гормоны обладают биологической активностью. Поскольку две молекулы цистеина, соединенные дисульфидной связью, образуют одну молекулу цистина, окситоцин и АДГ обычно называют октапептидами. Установлено, что оба пептида синтезируются не в виде октапептидов, а в виде значительно более крупных молекул–предшественников. С помощью современных методов генной инженерии удалось определить аминокислотную последовательность этих предшественников [4, 14]. Высокомолекулярные предшественники окситоцина и АДГ синтезируются в аппарате Гольджи нейронов крупноклеточных ядер гипоталамуса. Раньше считали, что окситоцин синтезируется только в паравентрикулярном ядре, а АДГ–в супраоптическом, но теперь установлено, что и в том, и в другом ядрах синтезируются оба гормона. Однако в каждой клетке может вырабатываться только один из этих гормонов.

Аксонный транспорт и секреция гормонов. Молекулы предшественников путем аксонного транспорта поступают в заднюю долю гипофиза. В теле нейрона, аксоне и его терминалях АДГ и окситоцин, находящиеся в транспортных гранулах, выщепляются из молекулы–предшественника. Недавно из гранул были выделены крупные пептиды, названные нейрофизинами, и определен их состав. Вначале думали, что нейрофизины синтезируются отдельно от окситоцина и АДГ и служат белками–переносчиками этих гормонов. Однако теперь установлено, что нейрофизины являются составной частью больших молекул–предшественников, от которых отщепляются окситоцин и АДГ. Помимо двух нейрофизинов (один образуется из предшественника окситоцина, а другой–из предшественника АДГ) гранулы содержат другие пептидные фрагменты, роль которых неизвестна.

Окситоцин и АДГ хранятся в гранулах терминальных структур аксонов нейрогипофиза. Потенциал действия, возникающий в клетках супраоптического ядра или паравентрикулярного ядра, передается по аксону в концевую структуру. Деполяризация терминалы через механизм сопряжения электрического потенциала с секрецией приводит к высвобождению гормона путем экзоцитоза из нейросекреторных гранул в кровеносную систему.

Антидиуретический гормон

Действие АДГ. В физиологических условиях органом–мишенью АДГ служат почки. Действие этого гормона на осморегуляцию впервые было обнаружено в пионерских опытах Вернея [42], который вводил в сонную артерию кошек гипер–или гипотонический раствор NaCI и записывал потенциалы действия супраоптического ядра. Гипертонический раствор повышал активность нейронов супраоптического ядра, а гипотонический вызывал ее отчетливое снижение. Иными словами, гиперосмотический стимул вызывал повышение электрической активности нейронов, секретирующих АДГ, в результате чего больше АДГ выделялось в кровь и доставлялось к органу –мишени –собирательным трубочкам и выводным протокам почек. В отсутствие АДГ эпителий собирательных трубочек почек непроницаем для воды, а под действием АДГ становится проницаемым, что обеспечивает пассивную реабсорбцию воды. Таким образом, в условиях гиперосмолярности АДГ обеспечивает образование гиперосмолярной мочи и минимальную, по возможности, потерю воды. В итоге осмотическая нагрузка на организм уменьшается. Соответственно в гипоосмолярных условиях секреция АДГ уменьшается. Употребление алкоголя еще сильнее снижает секрецию АДГ, чем объясняется значительный диурез после приема гипотонической жидкости вместе с алкоголем. Когда секреция АДГ уменьшается или прекращается, эпителий собирательных трубочек становится непроницаемым для воды, а моча в трубочках–умеренно концентрированной. Введение в этих условиях АДГ вызывает повышение проницаемости собирательных трубочек для воды и концентрирование мочи.

При введении больших количеств АДГ происходит выраженное сужение артерий и в результате повышение кровяного давления (вазопрессорное действие гормона), из–за чего в англо–американской литературе обычно используют название «вазопрессин» (AVP = аргинин–вазопрессин). Резкое падение кровяного давления при кровопотере или шоке вызывает увеличение секреции АДГ и вследствие этого повышение кровяного давления. Вместе с тем в воротной системе печени АДГ вызывает снижение кровяного давления.

Осморецепторы и регуляция объема жидкости. Из сказанного следует, что в организме должны существовать осморецепторы, способные определять существующее в данный момент осмотическое давление, а также барорецепторы, контролирующие степень наполненности кровеносных сосудов (и, следовательно, кровяное давление в системах с высоким и низким давлением), чтобы информация обоих видов поступала в клетки гипоталамуса, секретирующие АДГ. Осмотическое давление крови в основном, вероятно, регистрируется гипоталамусом. Возможно, осморецептивностью обладают сами клетки, секретирующие АДГ. Имеются указания на то, что осморецепторы присутствуют также в воротных сосудах между желудочно–кишечным трактом и печенью и сигнализируют в гипоталамус о местном осмотическом давлении. Барорецепторы, посылающие сигналы в нейроны, секретирующие АДГ, локализованы в каротидном и аортальном синусах, т. е. в участках с высоким артериальным давлением. Аналогичные барорецепторы, выполняющие ту же функцию, находятся в грудном отделе, где давление крови низкое, и в предсердии. Благодаря этим барорецепторам осуществляется тонкая регуляция секреции АДГ, обеспечивающая повышение его концентрации в крови при вертикальном и снижение при горизонтальном положении тела (рефлекс Гауэра–Генри).

Патофизиологические аспекты. При нарушении секреции АДГ развивается заболевание, называемое несахарным диабетом (diabetes insipidus).Как следует из названия, при этом заболевании образуется большое количество мочи, не имеющей сладкого вкуса. Когда–то врачи, чтобы поставить диагноз, действительно пробовали мочу больного на вкус, и если она оказывалась сладкой, диагностировали сахарный диабет (diabetes mellitus–латинское mel означает сладость). Если же моча была очень разбавленной, она не имела сладкого вкуса; отсюда и возникло название заболевания. В те времена еще не было известно, что причиной заболевания является дефицит АДГ.

В настоящее время АДГ получают синтетическим путем, поэтому лечение редко встречающегося несахарного диабета не представляет серьезной проблемы.

Окситоцин

Окситоцин, подобно АДГ, образуется в крупных клетках супраоптического и паравентрикулярного

ядер гипоталамуса, транспортируется по их аксонам в заднюю долю гипофиза и здесь хранится. Органом–мишенью окситоцина служат миометрий (мышечной слой матки) и миоэпителий молочной железы.

«Рефлекс выделения молока». В физиологических условиях молочные железы начинают выделять молоко в течение 24 ч после родов, и в это время младенец уже может сосать. Акт сосания служит сильным раздражителем для сосков, имеющих обильную иннервацию. По нервным путям стимул передается в гипоталамические нейроны, вырабатывающие окситоцин. Окситоцин вызывает сокращения миоэпителиальных клеток, выстилающих железу; эти сократительные структуры в отличие от других сократительных структур организма – мышц имеют эпителиальное происхождение. Миоэпителиальные клетки располагаются вокруг альвеол железы, и при их сокращении молоко выдавливается. Таким образом, от младенца для извлечения содержимого железы не требуется активного сосания, поскольку ему помогает «рефлекс выделения молока».

Рис. 17.9. Схема рефлекса молокоотделения. Нейроны супраоптического и паравентрикулярного ядер, секретирующие окситоцин, периодически и синхронно активируются в результате механического раздражения шейки матки или сосков. Вследствие этого в кровь выбрасывается окситоцин, который, достигнув молочных желез, повышает в них давление молока. Под действием окситоцина активируется также мускулатура матки

В опытах на животных показано, что сосательный стимул активирует одновременно все нейроны, вырабатывающие окситоцин, который выделяется поэтому сразу в большом количестве (рис. 17.9). Это приводит к одновременному сокращению всех миоэпителиальных клеток и прогрессирующему повышению давления в молочной

железе. «Рефлекс выделения молока» запечатлен в живописи–на картинах, где мать смотрит на младенца и у нее из груди течет молоко. Клиницисты действительно знают, что после отнятия от груди лактация в присутствии младенца прекращается медленнее, чем в его отсутствие.

Действие на сенситизированный миометрий. При механическом раздражении влагалища и шейки матки возникают нервные импульсы, которые поступают в гипоталамус и вызывают выделение окситоцина (рефлекс Фергюсона). К концу беременности под действием эстрогенов резко повышается чувствительность миометрия к окситоцину. Приблизительно после 280–го дня беременности секреция окситоцина повышается, что приводит к слабым сокращениям миометрия, проталкивающим плод по направлению к шейке матки и влагалищу. Растяжение этих тканей регистрируют присутствующие в них многочисленные механорецепторы, и сигнал передается в гипоталамус. Последний отвечает высвобождением новых порций окситоцина, благодаря чему давление на механорецепторы еще более усиливается. В конечном итоге этот процесс переходит в роды, в ходе которых плод и плацента изгоняются. После изгнания плода раздражение механорецепторов шейки матки и влагалища прекращается, и выброс окситоцина временно прекращается.

Другие эффекты окситоцина. У небеременных женщин рефлекс Фергюсона не имеет большого значения, хотя окситоцин, выделяющийся во время коитуса, может вызывать слабые сокращения матки, облегчающие продвижение спермы. Относительно роли окситоцина в организме мужчин пока ничего неизвестно. Возможно, он усиливает перистальтику мышцы, поднимающей яичко, во время эякуляции.

17.3. Система передней доли гипофиза

В эмбриогенезе передняя доля гипофиза образуется из выроста крыши первичной ротовой полости, называемого карманом Ратке. В процессе эмбрионального развития вырост перемещается внутрь черепа. Это имеет определенное патофизиологическое значение в связи с тем, что кусочки эмбриональной ткани нередко остаются на пути от первичной ротовой полости к конечному месту расположения в турецком седле и в течение последующей жизни могут дать начало опухоли. Формируясь как эктодермальная, а не нейроэндокринная структура, передняя доля гипофиза имеет характер железистого эпителия, откуда и происходит ее название – аденогипофиз. Аденогипофиз не связан нервными путями с центральной нервной системой, и его функциональная активность полностью регулируется нейрогормонами. С

помощью простых гистологических методов можно выявить три типа клеток в аденогипофизе. Ацидофильные клетки поглощают кислые красители, базофильные клетки – основные красители, а нейтрофильные (хромофобные) клетки практически не прокрашиваются никакими красителями.

Гормоны аденогипофиза

Согласно общепринятым представлениям, передняя доля гипофиза вырабатывает шесть гормонов. С названиями этих гормонов может возникать изрядная путаница, поэтому все они приведены в табл. 17.1.

Таблица 17.1. Гормоны аденогипофиза

Сокращенное название	Полное название	Орган–мишень
Гландотропные гормоны
АКТГ	Адренокортикотропный гормон (кортикотропин)	Кора надпочечников
ТТГ	Тиреотропный гормон(тиреотропин)	Щитовидная железа
ФСГ	Фолликулостимулирующий гормон	Гонады
ЛГ	Лютеинизирующий гормон	Гонады
(ФСГ и ЛГ это два гонадотропина)
Эффекторные гормоны
ГР	Гормон роста (соматотропный гормон)	Все клетки тела
	Пролактин	Многие клетки тела (молочные железы, гонады)

Гландотропные гормоны. Органами–мишенями четырех гормонов аденогипофиза служат эндокринные железы, поэтому их называют гландотропными гормонами. Как правило, эти гормоны стимулируют активность желез. Один их таких органов–мишеней– щитовидная железа, активность которой стимулируется тиреотропным гормоном (ТТГ), называемым также тиреотропином. Аналогичным образом гипофизарный гормон, стимулирующий другую периферическую железу–кору надпочечников, называется адренокортикотропным гормоном или кортикотропином (АКТГ). Два остальных гландотропных гормона повышают активность гонад и называются поэтому гонадотропными гормонами или гонадотропинами. Один из них стимулирует созревание фолликулов в яичниках и называется фолликулостимулирующим гормоном (ФСГ).

Другой гормон вызывает разрыв фолликула, овуляцию и образование желтого тела, поэтому он получил название лютеинизирующего гормона (ЛГ). Оба этих гормона, получившие свои названия по функциям, которые выполняют у женщин, имеются и у мужчин. ФСГ играет у мужчин важную роль в созревании спермы, а ЛГ стимулирует синтез тестостерона в интерстициальных клетках Лейдига. Одно время считали, что синтез тестостерона стимулируется отличным от ЛГ гормоном, которому дали название «интерстициальные клетки стимулирующий гормон» (ИКСГ), но теперь уже очевидно, что последний идентичен ЛГ, ТТГ, ЛГ и ФСГ–гликопротеины, т.е. содержат углеводные остатки.

Эффекторные гормоны. Помимо указанных четырех гландотропных гормонов передняя доля гипофиза вырабатывает еще два гормона, которые действуют не на отдельные железы, а на системы органов или даже на весь организм в целом. Один из этих гормонов –гормон роста (ГР), называемый также соматотропным гормоном (СТГ, соматотропин). Второй гормон пролактин; как следует из названия, он участвует в лактации, однако его специфические рецепторы найдены не только в молочных железах, но и в ряде других органов. Каково действие пролактина на эти органы, пока неизвестно. У крыс пролактин обладает лютеотропным действием, поэтому раньше его называли лютеотропным гормоном. Но поскольку у человека он таким действием не обладает, это название лучше не употреблять.

Регуляция секреции аденогипофиза

Рилизинг–гормоны и ингибирующие гормоны. Хотя клетки аденогипофиза не имеют иннервации со стороны центральной нервной системы, их активность регулируется одной из структур этой системы–гипоталамусом. В нервных клетках гипоталамуса вырабатываются определенные вещества–носители химической информации, которые при активации клеток высвобождаются из терминалей аксонов в срединном возвышении (eminentia mediana). Терминали аксонов этих клеток находятся в близком соседстве со специализированной сосудистой системой – воротной системой гипофиза, связывающей гипоталамус и гипофиз. По ней химические посредники, выделяемые гипоталамическими нейронами, транспортируются в переднюю долю гипофиза. В гипофизе они вызывают либо высвобождение гипофизарного гормона и тогда называются рилизинг–факторами (РФ) или рилизинг–гормонами (РГ), либо угнетение его секреции и тогда называются ингибирующими факторами или гормонами (ИГ). По другой номенклатуре рилизинг–факторы называют либеринами, а ингибирующие факторы (гормоны) – статинами (см. табл. 17,2; рис. 17.10). До недавнего времени считали, что секрецию каждого тройного гормона стимулирует свой специфический рилизинг–гормон, и это представление нашло свое отражение в названии гормонов: тиреотропин–рилизинг–гормон (ТРГ), кортикотропин–рилизинг–гормон (КРГ), рилизинг–гормон лютеинизирующего гормона (ЛГ–РГ), рилизинг–гормон фолликулостимулирующего гормона (ФСГ–РГ). Однако теперь установлено, что регуляция тройных гормонов очень сложна. Показано, в частности, что выделенный из гипоталамуса декапептид стимулирует секрецию и ЛГ, и ФСГ, поэтому рилизинг–гормон, названный ранее ЛГ–РГ, теперь называется гонадотропин–рилизинг–гормоном (ГТРГ). Секреция двух эффекторных гормонов–гормона роста и пролактина–регулируется более чем одним гормоном. Секреция ГР контролируется рилизинг–гормоном (ГР–РГ) и ингибирующим гормоном (ГР–ИГ). Когда впервые была описана структура ГР–ИГ, автор дал ему название сомаmocmamuн [20]. Что касается пролактина, то давно было известно, что его секреция контролируется гипоталамическим пролактин–ингибирующим гормоном, или фактором (ПИФ). ПИФ необычен тем, что это не пептид, а биогенный амин–дофамин. Он сильно подавляет секрецию пролактина;

наряду с ним важную роль в регуляции секреции пролактина играют, вероятно, и пептиды.

Рис. 17.10. Основные принципы регуляции секреции аденогипофизарных гормонов (нижние прямоугольники) со стороны гипоталамуса (верхний прямоугольник). Обозначения см. в табл. 17.1 и 17.2. Каждый из четырех тропных гормонов—ЛГ, ФСГ, АКТГ и ТТГ–имеет только один орган–мишень, причем во всех случаях этими органами служат железы. Два других гормона–пролактин и гормон роста действуют на клетки многих органов. Роль ПОМК–клеток, вырабатывающих АКТГ, описана на этой странице. Секреция всех гормонов аденогипофиза регулируется нейрогормонами гипоталамуса. ВИП вазоактивный интестинальный полипептид, ДА дофамин

Таблица 17.2. Гипофизотропные гормоны

Сокращенное название	Полное название (описательное)	Другое название	Действует на
Рилизинг–гормоны
ТРГ	Тиреотропин–рилизинг–гормон	Тиреолиберин	ТТГ
ЛГ–РГ (ЛГ/ФСГ–РГ)	Рилизинг–гормон лютеинизирующего гормона	Люлиберин (гонадолиберин)	ЛГ и ФСГ
КРГ	Кортикотропин–рилизинг–гормон	Кортиколиберин	АКТГ
ГР–РГ	Рилизинг–гормон гормона роста	Соматолиберин	ГР
ПРЛ–РГ	Рилизинг–гормон пролактина	Пролактолиберин	ПРЛ
Ингибирующие гормоны
ГР–ИГ	Ингибирующий гормон гормона роста	Соматостатин	ГР
ПРЛ–ИГ (ПИФ)	Ингибирующий гормон (фактор) пролактина	Пролактостатин	ПРЛ

Термин «гормон» используется для обозначения веществ, химическая структура которых известна, «фактор»–для веществ, структура которых неизвестна, но физиологические эксперименты указывают на их существование.

Факторы, влияющие на образование гипоталамических гормонов. Нейроны гипоталамуса, вырабатывающие рилизинг–гормоны и ингибирующие гормоны, иннервированы многочисленными интра–и экстрагипоталамическими нейронами. Наиболее сильные импульсы поступают из среднего мозга через норадренергические, адренергические и серотонинергические нейроны, а также из лимбических структур, особенно из миндалевидного ядра и гиппокампа. Эта иннервация позволяет интегрировать внешние и внутренние воздействия (главным образом через средний мозг) и эмоциональные стимулы (главным образом через лимбические структуры) с нейроэндокринной регуляцией. В свою очередь средний мозг и лимбические структуры получают афферентные сигналы из гипоталамуса, в результате чего происходит реципрокный обмен информацией. Образование рилизинг–гормонов и ингибирующих гормонов тоже регулируется по принципу обратной связи и зависит от концентрации гипофизарных гормонов или результата их действия.

Гормон роста

Секреция гормона роста. Образование и секрецию гормона роста регулируют гипоталамический рилизинг–гормон и соматостатин. Высвобождение ГР вызывают многие физиологические стимулы. До сих пор неясно, как в основном осуществляется их действие–посредством повышения секреции ГР–РГ или подавления секреции соматостатина. К факторам, повышающим секрецию ГР, относятся гипогликемия голодания, определенные виды стресса и особенно интенсивная физическая работа. Гормон выделяется также во время глубокого сна. Кроме того, гипофиз эпизодически секретирует большие количества ГР в отсутствие стимуляции. Чтобы оценить концентрацию ГР в крови, необходимо знать условия его выделения. Как и для многих других гормонов, однократное определение концентрации ГР не всегда отражает истинную ситуацию, поскольку его секреция может носить эпизодический характер.

Влияние на рост. Хотя о действии ГР ещё многое неизвестно, совершенно очевидно, что он необходим для нормального физического развития ребенка. В физиологических условиях секреция ГР, как и многих других гормонов, носит эпизодический характер. У детей количество ГР, секретируемое 3–4 раза в течение дня, как и общее количество его, выделяющееся во время глубокого ночного сна, значительно больше, чем у взрослых; с возрастом секреция ГР уменьшается.

В организме ГР выполняет многочисленные и разнообразные функции. Довольно долго исследователи не могли объяснить причину расхождения результатов, получаемых in vitro и in vivo. В условиях in vivo ГР стимулирует образование хрящевой и мышечной ткани, способствуя таким образом росту тела. Однако в условиях in vitro при инкубации с хрящевой или мышечной тканью ГР таким действием не обладает. Оказалось, что стимулирующее действие ГР не является прямым, а связано с образованием факторов, выделяемых печенью. Этими факторами служат соматомедины, образующиеся в печени под действием ГР (рис. 17.11). Действие выделяемых печенью соматомединов на хондроциты состоит в том, что они способствуют поглощению неорганических ионов сульфата растущим хрящом и костными клетками. В связи с этим выделяемый печенью фактор вначале был назван сульфатирующим фактором. Вскоре после этого появилось сообщение о том, что в крови содержится вещество, которое, подобно инсулину, вызывает снижение уровня сахара в крови, но в отличие от инсулина продолжает секретироваться даже при очень низком содержании глюкозы. Это

Рис. 17.11. Действие гормона роста и регуляция его секреции соматотропин–рилизинг–гормоном и соматостатином. Гормон роста непосредственно стимулирует гликогенолиз и липолиз, а также образование соматомединов в печени. Действуя по механизму обратной связи на гипоталамус, соматомедины замыкают цепь. На периферии они стимулируют рост хряща и костей, а также синтез белка и деление клеток

вещество получило название «неподавляемая инсулин–подобная активность», а после того, как было установлено, что его образование возрастает под действием ГР, это название было заменено на инсулин–подобный ростовой фактор. Теперь уже очевидно, что среди этих факторов (а их существует несколько) наиболее важны те вещества, что ранее получили название «соматомедины»; именно они опосредуют ростовой эффект ГР [19, 25, 36]. Основной среди соматомединов это соматомедин С, который во всех клетках тела повышает скорость синтеза белка, что в свою очередь приводит к стимуляции деления клеток.

Метаболические эффекты. Гормон роста может действовать на различные клетки и непосредственно. Так, например, он вызывает мобилизацию жирных кислот из жировой ткани, способствуя уменьшению жировых запасов и поступлению в кровь дополнительного энергетического материала. Что касается действия ГР на углеводный обмен, то оно включает два кажущихся противоположными эффекта. Приблизительно через 1 ч после введения ГР уровень глюкозы в крови снижается, что отражает инсулин–подобное действие соматомедина С [19]. Однако затем наблюдается противоположный эффект: в результате прямого действия на отложения жира и гликогена [3, 11] ГР вызывает их мобилизацию и превращение в глюкозу. Одновременно ГР ингибирует поглощение глюкозы клетками и, таким образом, вызывает отложенное во времени повышение уровня глюкозы в крови, иными словами, оказывает диабетогенное действие. В хондроцитах также имеются рецепторы ГР, и это свидетельствует о том, что ГР действует на хрящевую и костную ткани не только при участии соматомединов, но и непосредственно [23, 25].

Патофизиологические аспекты. Дети с недостаточностью гормона роста развиваются в «нормальных» карликов–людей очень маленького роста, но нормального телосложения. Применяемые в качестве лекарственных препаратов ГР и ГР–РГ (последний недавно стал доступен) вызывают определенное ускорение роста. Нередко дефицит ГР сопряжен с общим нарушением функциональной активности гипофиза –пангипопитуитаризмом; в этих случаях бывают нарушены и другие процессы, связанные с гипофизарным контролем. Симптомы недостаточности ГР у взрослых людей пока неизвестны. Важная роль соматомедина С как медиатора действия ГР хорошо видна на примере пигмеев. В среднем содержание ГР у этих людей находится в границах нормы, но в результате наследственной мутации у них не образуется соматомедин С, и это, вероятно, служит причиной их маленького роста.

Сравнительно часто гипофизарные клетки, вырабатывающие ГР, перерождаются и образуют доброкачественные опухоли, секретирующие большие количества ГР. Если аденома развивается в детском возрасте, ребенок растет быстрее обычного вплоть до наступления половой зрелости, когда повышение секреции половых гормонов приводит к остановке роста костей за счет окостенения эпифизарного хряща на концах костей. Этот вид патологии называется гигантизмом.

У взрослых опухоль, секретирующая ГР, не может вызвать дальнейшего роста костей в связи с окостенением эпифизарного хряща под действием половых гормонов. Однако рост оконечностей тела (главным образом ушей, носа, подбородка, пальцев и зубов) может продолжаться. Такой вид патологии носит название акромегалия [33]. Аппозиционный рост костей при акромегалии продолжается, в связи с чем образуются костные наросты (экзостозы), а сами кости выглядят очень массивными. Органы пищеварительного тракта (язык, желудок, кишечник) также увеличиваются в размерах. Поскольку ГР, как уже отмечалось, является антагонистом инсулина, больные акромегалией склонны к развитию гипергликемии и латентного метаболического диабета. Такое состояние приводит к длительному повышению секреторной активности бета–клеток и в некоторых случаях к полному их истощению, вследствие чего уровень сахара в крови остается повышенным и развивается сахарный диабет. Этот эффект можно снять путем удаления опухоли, а у некоторых больных—терапевтическим путем. В то же время уже развившиеся соматические изменения носят необратимый характер.

Пролактин

В ходе эволюции функции пролактина изменялись, но всегда были связаны с размножением. Почти все эффекты этого гормона так или иначе направлены на биохимическое обеспечение питания потомства, а следовательно, на сохранение вида. Основным органом–мишенью пролактина служат молочные железы. У человека пролактин индуцирует и поддерживает лактацию (галактопоэз).

Рецепторы пролактина обнаружены также почти во всех остальных органах тела, но характер действия пролактина на эти органы неизвестен.

Регуляция секреции пролактина. Пролактин вырабатывают лактотрофные клетки гипофиза; механизм контроля его секреции чрезвычайно сложен. Синтез и секреция пролактина регулируются в основном по принципу угнетения пролактинингибирующим фактором (ПИФ), образующимся в нейронах гипоталамуса. В настоящее время уже известно, что этим фактором служит биогенный амин-дофамин [31, 34, 44]. В базальном отделе гипоталамуса имеются дофаминергические клетки, отростки которых заканчиваются в срединном возвышении на сосудах воротной системы, в результате чего секреция пролактина гипофизом находится в состоянии тонического угнетения. Когда секреция дофамина гипоталамусом прекращается, в отсутствие его угнетающего действия возрастает концентрация пролактина в крови.

Недавно было высказано предположение, что снятие угнетающего действия дофамина на лактотрофные клетки в результате прекращения его выделения гипоталамусом не является основным механизмом, ответственным за повышение секреции пролактина. Установлено, что гипоталамус высвобождает в воротную систему гипофиза множество пептидов, способных стимулировать секрецию пролактина гипофизом. Все эти пептиды могли бы выполнять роль пролактин–рилизинг–факторов или гормонов. К числу таких веществ относятся тиреотропин–рилизинг–гормон (ТРГ), вазоактивный интестиналъный полипептид (ВИП) и ангиотензин II, а также, вероятно, эндогенный опиоидный пептид b–эндорфин [44]. Физиологическая роль пептидов, стимулирующих секрецию пролактина, пока неясна. Наконец, синтез и секрецию пролактина непосредственно стимулируют эстрогены, присутствующие в крови, поэтому повышение концентрации эстрогенов в плазме вызывает гиперпролактинемию.

Действие пролактина. При оптимальном гормональном балансе (нормальной концентрации кортизола, инсулина и тиреоидных гормонов) повышение содержания пролактина в крови индуцирует и поддерживает образование молока в молочных железах самок. Сама железа не вырабатывает никакого гормона, способного замыкать в гипоталамусе цепь отрицательной обратной связи, и эту роль выполняет пролактин. Повышение концентрации пролактина приводит к выделению дофамина, который в свою очередь угнетает секрецию пролактина. На рис. 17.12 приведена сильно упрощенная схема гипоталамо–гипофизарно–периферической регуляции секреции пролактина. Раздражение многочисленных механорецепторов сосков передается через цепь афферентных волокон в гипоталамус и вызывает выделение одного или нескольких видов пролактин–рилизинг–гормонов, стимулирующих секрецию пролактина. Возможно также, что при механическом раздражении сосков тормозится выделение дофамина из гипоталамуса и, таким образом, блокируется саморегулирующее действие пролактина, но пока это до конца не ясно. В норме данный механизм играет подчиненную роль, но при отнятии младенца от груди приобретает важное значение.

Рис. 17.12. Регуляция секреции пролактина. В тубероинфундибулярном отделе гипоталамуса имеются клетки, которые постоянно выделяют дофамин, играющий роль пролактин–ингибирующего фактора (ПИФ). Пролактин по механизму обратной связи стимулирует секрецию дофамина. На эту саморегулирующуюся систему могут влиять многие факторы внешней и внутренней среды, вызывающие высвобождение одного или нескольких пролактин–рилизинг–гормонов. Одним из внутренних стимулирующих факторов служит высокое содержание эстрогенов. В регуляции секреции пролактина участвуют и другие отделы мозга, действующие на нейроны, которые секретируют пролактин–рилизинг–гормон и дофамин, через лимбическую систему и средний мозг

Патофизиологические аспекты. Результаты опытов на животных позволяют предположить, что выделяемый гипоталамусом дофамин угнетает также клетки, секретирующие ЛГ–РГ. поскольку при активации дофаминергических клеток в гипоталамусе секреция ЛГ–РГ уменьшается. Соответственно и секреция Л Г и ФСГ гипофизом падает ниже нормы (очевидно, за счет угнетения эпизодической секреции), что приводит к нарушению менструального цикла. Такое состояние называется лактогенной аменореей. Достаточно хорошо этот механизм работает только у часто кормящих матерей; если младенец питается не только грудным молоком, то этот механизм не обеспечивает матери контрацептивной защиты.

Серьезным видом патологии является гиперпролактинемическая аменорея. Сравнительно часто у женщин спонтанно развивается доброкачественная аденома гипофиза, клетки которой секретируют большие количества пролактина. Как правило, эти клетки сохраняют чувствительность к дофамину, но, по–видимому, не находятся под гипоталамическим контролем, осуществляемым через воротные вены, поскольку снабжение их кровью происходит целиком через гипофизарные артерии. Высокая концентрация пролактина в крови нередко вызывает лактацию, которая у некормящих женщин называется галантереей. Посредством механизма обратной связи пролактин стимулирует дофаминергические нейроны гипоталамуса, и в норме этот эффект противодействует избыточной секреции пролактина. Но тот дофамин, который поступает из гипоталамуса в гипофиз, не достигает опухолевых клеток, поэтому их активность не подавляется. В то же время избыток дофамина угнетает дофаминергические нейроны, секретирующие ЛГ–РГ, что приводит к подавлению секреции ЛГ–РГ, нарушению циклической активности и развитию аменореи. Это нарушение легко снимается введением агонистов дофамина, которые через общую систему кровообращения могут достигать опухолевых клеток гипофиза, секретирующих пролактин, и подавлять их секреторную активность. После нормализации секреции пролактина всегда нормализуется и половой цикл.

Тоническое угнетение дофамином секреции пролактина имеет еще один важный фармакологический аспект. Многие лекарства (очень часто психотропного действия) блокируют рецепторы дофамина, образуя с ними неактивный комплекс, неспособный запускать те внутриклеточные механизмы, которые активируются комплексом рецептора с самим дофамином. Такие вещества называют антагонистами дофамина, поскольку они препятствуют его действию, конкурируя с ним за рецепторы. Именно такой эффект и требуется от этих препаратов, но одновременно он приводит и к повышению секреции пролактина, следствием чего могут быть галакторея и аменорея.

17.4. Система щитовидной железы

Образование и секреция тиреоидных гормонов

Регуляция синтеза гормонов. В 1969 г. две группы исследователей, руководимые Шалли [38] и Гьюллемином [20], одновременно и независимо одна от другой выделили из гипоталамуса соответственно свиней и овец трипептид, стимулирующий секрецию ТТГ гипофизом. Это был первый рилизинг–гормон, изученный химически и полученный синтетическим путем. Данный пептид образуется в нейронах гипоталамуса и высвобождается в воротную систему (рис. 17.13). Достигнув гипофизарных клеток, секретирующих ТТГ, этот тиреотропин–рилизинг–гормон (ТТГ–РГ) стимулирует его секрецию. В свою очередь ТТГ действует на щитовидную железу и стимулирует синтез и секрецию гормонов тироксина и трииодтиронина. По механизму отрицательной обратной связи тиреоидные гормоны влияют на гипоталамус и гипофиз, и, когда их концентрация в крови бывает максимальной, секреция ТТГ снижается до минимума. Напротив, низкая концентрация тиреоидных гормонов в крови обусловливает высокую скорость секреции ТТГ. Тот факт, что у животных с нарушенной в результате повреждения гипоталамуса секрецией ТТГ–РГ сохраняется достаточно хорошая регуляция уровня тиреоидных гормонов в крови, доказывает, что механизм отрицательной обратной связи действует главным образом на уровне гипофиза. Синтетический ТТГ–РГ может быть использован для диагностических целей, поскольку при введении он вызывает быстрое увеличение секреции ТТГ гипофизом. Удивительно, однако, что при этом он стимулирует также секрецию пролактина.

Синтез и секреция тиреоидных гормонов. Чтобы происходил синтез тиреоидных гормонов, суточное потребление иода должно составлять около 150 мкг. Поступающий с пищей иод всасывается в кишечнике в кровь и поглощается из нее клетками щитовидной

Рис. 17.13. Система гипоталамус–гипофиз–щитовидная железа. Нейроны гипоталамуса секретируют тиреотропин–рилизинг–гормон (ТРГ), который по воротной системе поступает в гипофиз, и стимулирует секрецию тиреотропного гормона (ТТГ). ТТГ индуцирует в щитовидной железе образование тироксина (Т4) и трииодтиронина (Т3). Действуя по механизму отрицательной обратной связи на гипофиз и, возможно, на гипоталамус, Т3 угнетает секрецию ТТГ. Пока неясно, может ли в физиологических условиях высвобождение гипоталамусом ТРГ стимулировать также секрецию пролактина

Рис. 17.14. Образование, хранение и высвобождение тиреоидных гормонов. Большая часть суточной потребности в иоде покрывается за счет всасывания его в кишечнике в виде ионов. Последние поглощаются из крови клетками щитовидной железы и окисляются пероксидазой до молекулярного иода. В щитовидной железе образуется тиреоглобулин, богатый остатками тирозина, с которыми и взаимодействуют молекулы иода. В результате конденсации двух молекул дииодтирозина, находящихся в составе тиреоглобулина, образуется тироксин, который остается связанным с тиреоглобулином и в таком виде поглощается из коллоида клетками щитовидной железы. В этих клетках тироксин отщепляется под действием ферментов от тиреоглобулина и выделяется в кровоток. На периферии тироксин подвергается деиодированию с образованием трииодтиронина–активного тиреоидного гормона; в самой щитовидной железе образуется лишь очень небольшая часть трииодтиронина. Некоторое количество иода, освобождающегося при деиодировании тироксина, поступает обратно в щитовидную железу, но большая часть его выводится почками

железы (рис. 17.14). Все описанные ниже процессы стимулируются ТТГ. Прежде всего следует отметить, что концентрация иода в клетках выше, чем в крови, поэтому он не может поступать в них путем диффузии, а должен активно переноситься с затратой энергии. В клетках щитовидной железы синтезируется высокомолекулярный белок – тиреоглобулин, содержащий множество остатков тирозина. Поступивший в клетку иод включается в 3–е и/или 5–е положения бензольного кольца тирозина, входящего в состав тиреоглобулина, с образованием моно– или дииодтирозила (рис. 17.14), В условиях in vitro иодирование может идти спонтанно, но в щитовидной железе иодид окисляется ферментом пероксидазой до активного атомарного иода, который и соединяется с тирозильными радикалами тиреоглобулина. Полированные тирозильные радикалы конденсируются с образованием тироксина (тетраиодтиронина, T4; при этом образуются также и небольшие количества трииодтиронина (Т3). В конечном счете Т3 и Т4 высвобождаются из клетки в составе молекулы тиреоглобулина и попадают в фолликулы щитовидной железы, представляющие собой пузырьки, образованные секреторными клетками. В фолликуле тиреоидные гормоны хранятся в составе тиреоглобулина, образующего гелеобразное вещество, называемое коллоидом.

Для выделения тиреоидных гормонов коллоид должен быть захвачен клетками железы, что осуществляется путем пиноцитоза. В клетках щитовидной железы тиреоглобулин расщепляется с образованием свободных молекул тироксина и трииодтиронина, которые диффундируют в кровь. В крови они связываются нековалентно с белками плазмы, и лишь небольшая часть их присутствует в крови в свободном виде. Среди белков плазмы, связывающих тиреоидные гормоны, наиболее важную роль играют тироксин–связывающий глобулин (ТСГ), тироксин–связывающий преальбумин и ряд других альбуминов.

Рис. 17.15. Структурные формулы тироксина (Т4), трииодтиронина (Т3) и ревертированного трииодтиронина (NТ3). Биологической активностью обладает только Т3. Щитовидная железа высвобождает значительно больше Т4 по сравнению с Т3, но T4 превращается на периферии в Т3 в результате деиодирования по фенольному кольцу. При деиодировании в бензольном кольце образуется гТ3, не обладающий активностью

Весь тироксин, присутствующий в крови, секретирован щитовидной железой. В то же время ею секретируется лишь 10–12% присутствующего в крови трииодтиронина, а 80–90% его образуется на периферии в результате деиодирования тироксина (рис. 17.15); в трииодтиронин превращается около 25% всего тироксина. Биологически активным гормоном является трииодтиронин, а тироксин практически не обладает активностью. Наряду с нормальным Т3 в крови присутствует так называемый ревертированный Т3 (rТ3), лишенный биологической активности; он образуется в результате деиодирования в «неправильном» положении–не в фенольном кольце, а в кольце тирозина. Как и биологически активный трииодтиронин, rТ3 образуется в основном за пределами щитовидной железы.

Небольшие количества тироксина и трииодтиронина могут подвергаться в печени и почках деиодированию, и за счет этого процесса может покрываться небольшая часть (около 50 мкг) суточной потребности в иоде (рис. 17.14). В коллоиде щитовидной железы содержится достаточный запас тиреоидных гормонов, чтобы организм мог обходиться без снабжения иодом в течение нескольких месяцев, но при более длительном отсутствии иода в пище тиреоидные гормоны уже не могут вырабатываться в количествах, необходимых для нормальной жизнедеятельности организма.

Функции тиреоидных гормонов

Тиреоидные гормоны выполняют жизненно важные функции, поскольку стимулируют метаболизм во всем организме. Механизмы, лежащие в основе разнообразных эффектов тиреоидных гормонов, до конца не изучены [10, 11].

Трииодтиронин, вероятно, связывается с рецепторами в ядре клетки и воздействует на геном, вызывая усиление транскрипции и трансляции и вследствие этого стимулируя синтез белка во всех клетках тела. Кроме того, тиреоидные гормоны влияют, по–видимому, на выход из клеток Na⁺ и поступление в них К⁺ . Наконец, они повышают активность многих ферментов, и прежде всего ферментов, участвующих в расщеплении углеводов, из–за чего при высоком уровне тиреоидных гормонов особенно возрастает интенсивность метаболизма углеводов.

Поскольку многие из указанных процессов протекают в митохондриях, при высоком уровне тиреоидных гормонов активность этих органелл сильно повышается и они увеличиваются в размерах. Повышение ферментативной активности под действием тиреоидных гормонов сопровождается возрастанием скорости энергетического обмена, поэтому существует прямая зависимость между интенсивностью основного обмена и концентрацией тиреоидных гормонов в крови.

У детей тиреоидные гормоны способствуют физическому росту. Особенно важен этот эффект для нормального развития мозга в постнатальный период. Пока плод находится в матке, недостаточность щитовидной железы для него не опасна, так как он получает достаточное количество тиреоидных гормонов от матери, но после рождения дефицит собственных тиреоидных гормонов становится фатальным для развития мозга (см. ниже).

Патофизиологические аспекты

Существует множество видов патологии, связанных с недостатком или избытком тиреоидных гормонов. Эти патологические состояния называются соответственно гипо– и гипертиреозом.

Гипотиреоз. Недостаточность щитовидной железы у взрослых характеризуется замедлением всех метаболических процессов. При этом наблюдаются также психические симптомы, выражающиеся в замедленной реакции на раздражители из окружающей среды и в типичном «утомленном» виде таких больных, обусловленном отчасти бледным цветом кожи. Этот синдром называется микседемой. У взрослых симптомы заболевания полностью снимаются при приеме тиреоидного гормона через рот, отсутствие же гормона в раннем детском возрасте приводит к сильной задержке физического и умственного развития (кретинизму). Кретины имеют маленький рост, поскольку в отсутствие тиреоидных гормонов ослаблено стимулирующее действие гормона роста на эпифизарный рост костей. Аппозиционный рост при этом нарушается в меньшей степени, поэтому кретины выглядят грузными и рыхлыми. При выраженном гипотиреозе у новорожденных необходима срочная заместительная гормонотерапия для предотвращения необратимого повреждения мозга. Недостаточность тиреоидных гормонов в зависимости от ее степени может привести к полному идиотизму, поэтому почти во всех цивилизованных странах определяют содержание тиреоидных гормонов в крови новорожденных («скрининг на гипотиреоз»). Тиреоидные гормоны могут вырабатываться в нормальных количествах только при достаточном содержании иода в пище. Существуют большие региональные различия в содержании иода в пище; как правило, оно бывает низким в горной местности и высоким в прибрежных районах. В некоторых районах с эндемическим дефицитом иода кретинизм и микседема встречаются довольно часто. В настоящее время развитие этих заболеваний может быть предотвращено с помощью соответствующей йодной профилактики, например добавления иода в виде NaI к столовой соли.

Гипертиреоз. Патологическая гиперсекреция тиреоидных гормонов – широкое распространенное явление. У таких больных повышен основной обмен, а также скорость синтеза и расщепления белков и жиров, при этом сами больные кажутся очень возбужденными. Гипертиреоз может сопровождаться зобовидным утолщением шеи (зоб, или струма), но часто увеличение бывает диффузным или имеет форму автономных «горячих» узлов. У многих больных развивается пучеглазие (экзофтальм). Патогенез этого явления неясен, хотя установлено присутствие в крови больных вещества, называемого экзофтальмическим фактором и имеющего, возможно, гипофизарное происхождение [26]. Секреция тиреоидных гормонов может быть нормализована с помощью антитиреоидных препаратов.

Как избыток, так и недостаток тиреоидных гормонов сильно влияет практически на все клетки организма. Не удивительно поэтому, что при таких отклонениях нарушаются многие функции, не связанные непосредственно с действием тиреоидных гормонов. Это особенно важно учитывать при лечении половых расстройств у женщин и мужчин. Нередко причиной этих расстройств служит не нарушение гипоталамо–гипофизарно–гонадной системы, а недостаточная или избыточная активность щитовидной железы.

17.5. Система коры надпочечников

Кора надпочечников состоит из трех зон, различающихся по морфологическому строению: наружной клубочковой зоны, расположенной под ней пучковой зоны и самой внутренней сетчатой зоны. Эти зоны вырабатывают разные гормоны. В сетчатой зоне образуются в основном андрогены, а также глюкокортикоиды, в пучковой зоне–глюкокортикоиды, а в клубочковой–минералокортикоиды [1, 28].

Глюкокортикоиды

Регуляция секреции глюкокортикоидов. Определенные гипоталамические нейроны вырабатывают сравнительно крупный пептид (41 аминокислотный остаток), называемый кортикотропин–рилизинг–гормоном (КРГ). Этот нейропептид поступает по воротной системе сосудов в переднюю долю гипофиза и стимулирует здесь секрецию АКТГ. Последний выделяется в кровь, достигает коры надпочечников и стимулирует образование в ее клетках глюкокортикоидов. Подробное описание химического строения стероидных гормонов можно найти в учебниках биохимии. У человека наиболее важным глюкокортикоидом является кортизол. Он выполняет в организме множество функций, в том числе угнетает секреторную активность гипофиза и гипоталамуса, действуя по принципу отрицательной обратной связи и замыкая таким образом цепь регуляции, относящуюся к секреции КРГ и АКТГ [28]. Схема этой системы регуляции приведена на рис. 17.16.

Клетки, секретирующие проопиомеланокортин.

Раньше считали, что клетки, секретирующие АКТГ, вырабатывают только этот гормон. Но теперь пора отказаться от такого упрощенного представления. В связи с этим мы предлагаем концепцию, имеющую важное значение для понимания природы пептидных и белковых гормонов [4, 18, 22, 24]. Как уже

Рис. 17.16. Система гипоталамус гипофиз–кора надпочечников. Выделяемый гипоталамическими нейронами кортикотропин–рилизинг–гормон (КРГ) поступает по воротной системе в гипофиз и стимулирует секрецию АКТГ. Последний индуцирует в надпочечниках синтез и секрецию кортизола, который по механизму отрицательной обратной связи угнетает секреторную активность гипофиза и гипоталамуса. Равновесие этой системы может быть легко нарушено под действием факторов окружающей среды, особенно стрессовых факторов. Пока неясно, выступает ли в качестве дополнительного КРГ антидиуретический гормон (АДГ) в физиологических условиях. Из экстрагипоталамических структур, в частности из среднего мозга и лимбической системы, информация об эмоциях, болевых ощущениях и т. п. может передаваться в гипоталамус и затем в клетки, секретирующие АКТГ

отмечалось, пептидные гормоны не синтезируются в биологически активной форме, а выщепляются из более крупных молекул–предшественников. Недавно была установлена аминокислотная последовательность предшественника АКТГ [18]. Помимо 39 аминокислотных остатков, составляющих АКТГ, эта молекула содержит аминокислотные последовательности эндогенного опиоидного пептида бета–эндорфина и альфа–меланоцитостимулирующего гормона (а–МСГ). Таким образом, клетки, генетически запрограммированные на синтез этого предшественника, следует называть не АКТГ–синтезирующими (АКТГ–клетки), а проопиомеланокортин–синтезирующими клетками (ПОМК–клетки). В этих клетках из одного высокомолекулярного предшественника образуются три вещества–бета–эндорфин, альфа–МСГ и АКТГ. Иными словами, классические АКТГ–клетки передней доли гипофиза–это на самом деле клетки, вырабатывающие проопиомеланокортин ПОМК–клетки. Насколько известно в настоящее время, наиболее важным продуктом секреции этих клеток является АКТГ. Хотя наряду с ним эти клетки вырабатывают и секретируют бета–эндорфин и альфа–МСГ; последние, вероятно, не играют существенной роли в качестве гормонов. Известно, правда, заболевание, при котором наблюдается повышенная секреция альфа–МСГ. При этом заболевании надпочечники секретируют очень мало кортизола и альдостерона. В связи с этим гипофиз выделяет в повышенных количествах АКТГ, а поскольку одновременно высвобождаются равные количества альфа–МСГ, содержание последнего в крови резко возрастает, что приводит к повышенной пигментации кожи. Однако основные симптомы этого заболевания, называемого аддисоновой болезнью, связаны с недостаточным образованием минералокортикоидов.

Недавно было показано, что ПОМК–клетки имеются не только в передней, но и в промежуточной доле гипофиза, а также в гипоталамусе, вегетативной нервной системе, мозговом слое надпочечников и гонадах. Вероятно, в этих случаях фрагмент, соответствующий АКТГ, не играет решающей роли. Клетки, найденные в гипоталамусе, называют также бета–эндорфинергическими, поскольку главный продукт их секреции и носитель информации бета–эндорфин. Эти клетки посылают длинные аксоны с ветвящимися коллатералями в различные отделы мозга и имеют какое–то отношение к развитию стресса и болевым ощущениям. Доказано, что они участвуют в регуляции секреции гипофизарных гормонов и, возможно, в развитии аменореи, вызываемой стрессом. Однако истинные функции этих бета–эндорфинергических нейронов не установлены. Ничего пока неизвестно и о роли пептидов, образующихся из проопиомеланокортина в промежуточной доле гипофиза, вегетативной нервной системе и гонадах.

Колебания уровня кортизола. АКТГ–это тропный гормон, стимулирующий в клетках коры надпочечников синтез и секрецию кортизола. В течение суток концентрация кортизола в крови подвергается существенным колебаниям, подчиняясь циркадианному (суточному) ритму. В утренние часы концентрация кортизола в крови значительно выше, чем в вечерние (рис. 17.17), причем колебания зависят не от режима сна, а от времени суток. Исследования, проведенные на людях, у которых меняется режим сна (например, работающих посменно), показали, что циркадианный ритм приспосабливается к таким изменениям крайне медленно. Отсюда следует, что высокий уровень кортизола в утренние часы является физиологичным, а сохранение его после полудня или в вечерние часы может указывать на патологию.

У всех людей надпочечники выделяют кортизол эпизодически, поскольку секреция АКТГ тоже имеет эпизодический характер. Как видно из нижней части графика на рис. 17.17, основные суточные колебания уровня кортизола в крови связаны с большей частотой эпизодов секреции в ночные и ранние утренние часы [II]. Случайные выбросы АКТГ после полудня и в ранние вечерние часы могут вызывать временное повышение концентрации кортизола в крови. В клинике представление об эпизодическом характере секреции АКТГ имеет важное значение для дифференциальной диагностики гиперкортицизма (синдрома Кушинга).

Рис. 17.17. Внизу: эпизодический характер секреции кортизола клетками коры надпочечников. В ранние утренние часы число эпизодов и интенсивность секреции кортизола значительно выше, чем в другое время суток. Вверху: изменение концентрации кортизола в плазме в течение суток (в среднем для большой популяции). Максимальная концентрация наблюдается в ранние утренние часы, минимальная–в поздние вечерние часы. Эпизодический характер секреции кортизола определяется эпизодичностью секреции АКТГ

Влияние глюкокортикоидов на обмен веществ.

Свое название глюкокортикоиды получили по их наиболее важному метаболическому эффектg–стимуляции глюконеогенеза в печени. Под влиянием высокого уровня кортизола в крови аминокислоты метаболизируются с образованием глюкозы. Поскольку высвобождение аминокислот в организме происходит в результате расщепления мышечных белков, в целом этот процесс рассматривают как проявление катаболического действия кортизола на белки. Кроме того, глюкокортикоиды подавляют поглощение и использование глюкозы всеми клетками тела, т.е. противодействуют эффекту инсулина, вызывая повышение концентрации глюкозы в крови (поэтому повышенное образование глюкокортикоидов может служить причиной диабета). Наряду с катаболическим глюкокортикоиды обладают выраженным антианаболическим действием. Особенно сильно снижается под действием глюкокортикоидов синтез мышечных белков, поскольку глюкокортикоиды угнетают транспорт аминокислот в мышечные клетки. В то же время в печени кортизол усиливает поглощение аминокислот, которые используются клетками печени для синтеза глюкозы (глюконеогенез) или белков печени (подробное описание можно найти в учебниках биохимии) [6].

Глюкокортикоиды участвуют также в обмене липидов. Под их влиянием происходит расщепление триглицеридов, и в крови повышается содержание жирных кислот. Поглощение глюкозы жировыми клетками под действием глюкокортикоидов снижается; в результате в них образуется меньше триглицеридов, что приводит к уменьшению жировых запасов тела.

Реакция на стресс. В физиологических условиях перечисленные метаболические эффекты глюкокортикоидов сбалансированы. В случае необходимости они быстро обеспечивают снабжение организма энергетическим материалом. Эта роль глюкокортикоидов имеет жизненно важное значение, поэтому в острых стрессовых ситуациях гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковая система активируется в первую очередь. При остром стрессе уровень кортизола в крови быстро повышается, но при повторном или длительном воздействии одного и того же стресс–фактора реакция гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковой системы постепенно затухает (привыкание).

Другая важная функция кортизола при стрессе состоит в том, что он играет пермиссивную роль в действии катехоламинов на гладкую мускулатуру сосудов. При стрессе из мозгового вещества надпочечников выделяются адреналин и норадреналин, которые вызывают сокращения гладкой мускулатуры кровеносных сосудов в скелетных мышцах. Вследствие этого происходит перераспределение кровотока, обеспечивающее повышенное поступление в мышцы крови, насыщенной кислородом и питательными веществами, когда нужны силы для борьбы или бегства. Это действие катехоламинов проявляется только в присутствии кортизола. Таким образом, кортизол, не влияющий как таковой на скелетные мышцы, позволяет действовать катехоламинам, поэтому его действие и называют пермиссивным, т.е. разрешающим.

По химическому строению глюкокортикоиды близки к минералокортикоидам, поэтому они всегда оказывают слабое вторичное действие и в качестве минералокортикоидов.

Фармакологические аспекты. Поскольку вещества, обладающие глюкокортикоидным действием, широко применяются в настоящее время в качестве лекарственных препаратов, необходимо знать физиологическую и фармакологическую основы их действия. При избыточном образовании глюкокортикоидов в организме или при введении их в большом количестве описанные выше эффекты проявляются в усиленной форме. Расщепление белков может привести к мышечной дистрофии, а разрушение белкового матрикса костей к патологическому состоянию, называемому остеопорозом. Из–за связанного с этим усиления образования глюкозы ее концентрация в крови возрастает, и в результате она превращается в печени в гликоген. Однако этот процесс протекает оптимально только в присутствии достаточного количества инсулина, а секреция последнего легко подавляется глюкокортикоидами. Таким образом, вследствие высокого уровня глюкокортикоидов в организме развивается преддиабетическое состояние.

Противовоспалительное действие. При повышенном содержании в крови глюкокортикоиды вызывают наряду с возможными нарушениями обмена некоторые характерные эффекты. В частности, все глюкокортикоиды подавляют развитие воспалительных процессов, действуя при этом несколькими путями. Любой воспалительный процесс характеризуется тремя симптомами (кратко их называют покраснение, опухание, боль): 1) покраснением, вызванным повышенным притоком крови к воспаленному участку; 2) отеком, связанным с увеличением проницаемости капилляров в воспаленном участке и поступлением жидкости в межклеточное пространство; 3) болевыми ощущениями, вызываемыми раздражением тканей вследствие первых двух процессов. Все эти три симптома устраняются под действием глюкокортикоидов.

Вместе с тем глюкокортикоиды угнетают образование антител, что приводит к нарушению защитной реакции организма против инфекции. При кратковременном стрессе этот эффект незначителен, но при длительном сохранении высокого уровня кортизола становится весьма заметным. Это действие глюкокортикоидов используется в клинике для подавления аллергических реакций организма и предотвращения иммунного отторжения трансплантатов. Разнообразием перечисленных эффектов глюкокортикоидов и объясняется то, что лекарственные препараты, обладающие глюкокортикоидным действием, широко применяются в медицине. При назначении таких препаратов врач должен учитывать, что, подавляя воспалительные процессы, они могут одновременно ослаблять защитные иммунные реакции организма. Поскольку глюкокортикоиды лишь «снимают» симптомы заболевания и не обладают бактерицидным действием, при их использовании бактериальная инфекция может быть замаскирована, не становясь менее опасной. В связи с этим больной, получающий глюкокортикоиды, должен находиться под постоянным наблюдением. Другим нежелательным побочным действием глюкокортикоидов является торможение образования рубца при заживлении язвы желудка или других внутренних повреждений тканей. Кроме того, глюкокортикоиды стимулируют секрецию соляной кислоты и поэтому противопоказаны больным с язвой желудка.

Патофизиологические аспекты. Из всего вышесказанного следует, что избыток или недостаток глюкокортикоидов нарушает гомеостаз. Избыток кортизола может быть связан с повышенным образованием КРГ и вызванной этим постоянной стимуляцией выделения АКТГ гипофизом. Кроме того, из гипофизарных клеток, секретирующих АКТГ, могут развиваться доброкачественные опухоли, автономно секретирующие большие количества АКТГ. Патологическая гиперсекреция кортизола надпочечниками вызывает развитие болезни Кушинга, сопровождающейся гиперплазией обоих надпочечников. Такие же симптомы возникают при развитии опухолей (доброкачественных или злокачественных) самих надпочечников, приводящем к образованию избыточных количеств кортизола; в этих случаях гиперкортицизма применяют термин синдром Кушиига. Дифференциальная диагностика болезни и синдрома Кушинга основана на анализе механизма гиперпродукции кортизола (см. рис. 17.16). При наличии опухоли надпочечников, продуцирующей кортизол, секреция КРГ и АКТГ почти полностью подавлена и уровень АКТГ в крови крайне низок. Если же причиной заболевания служит гиперсекреция КРГ или АКТГ, содержание АКТГ в крови обычно повышено. Путем определения концентрации АКТГ в крови можно установить, где локализовано нарушение – на уровне центральной нервной системы и гипофиза или на уровне надпочечников. Изредка встречаются случаи эктопической секреции АКТГ (т.е. секреции за пределами гипофиза) злокачественными опухолями, например карциномой легких.

Андрогены надпочечников

В течение всей жизни человека в сетчатой зоне коры надпочечников вырабатываются довольно большие количества андрогенов [1, 9, 11, 39] (пути синтеза показаны на рис. 17.18). Существует несколько видов этих С19–стероидов. Наибольшей физиологической активностью среди андрогенов обладает тестостерон, однако в коре надпочечников он образуется в незначительном количестве. В большом количестве образуются в сетчатой зоне коры надпочечников С19–стероиды, обладающие меньшей андрогенной активностью, чем тестостерон. Наиболее важен среди андрогенов надпочечников дегидроэпиандростерон. У женщин этот андроген выделяется надпочечниками в физиологических условиях, однако при некоторых патологических состояниях его в значительных количествах

Рис. 17.18. Образование кортикостероидов из холестерола. Общим предшественником всех кортикостероидов служит прегненолон. АКТГ стимулирует образование кортизола, а ангиотензин II–альдостерона. Клиницистам следует знать основные ферменты, участвующие в синтезе стероидов, поскольку с недостаточностью некоторых из этих ферментов связаны определенные синдромы

секретируют яичники. У мужчин 2/3 всего количества андрогенов секретируют семенники и только 1/3–надпочечники. Высокая концентрация АКТГ стимулирует синтез и секрецию не только глюкокортикоидов (и в меньшей степени минералокортикоидов), но и андрогенов.

Патофизиологические аспекты. Описанное выше действие АКТГ играет центральную роль в развитии адреногенитальною синдрома (называемого также врожденной гиперплазией надпочечников). При этом заболевании образование кортизола частично или полностью блокировано из–за ферментной недостаточности. На гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковую систему данный дефект оказывает такое же влияние, как адреналэктомия, т.е. при нем отсутствует отрицательная обратная связь, осуществляемая в нормальных условиях кортизолом. Гипоталамус секретирует поэтому больше КРГ, что приводит к повышенной секреции АКТГ гипофизом. В связи с ферментной недостаточностью надпочечник не может вырабатывать достаточное количество кортизола, но секретирует в избытке другие стероиды, в том числе андрогены. Избыток андрогенов может вызвать вирилизацию плода, имеющего женский генотип, и развитие у него мужского фенотипа. Адреногенитальный синдром может быть выражен в разной степени, и в некоторых случаях имеет место не только вирилизация, но и потеря солей, связанная с низкой секрецией альдостерона. Иногда ферментная недостаточность сказывается в более позднем возрасте, и симптомы заболевания проявляются только в период полового созревания или вскоре после его завершения (поздний адреногенитальный синдром).

Известны случаи, когда но неизвестным причинам кора надпочечников начинает секретировать повышенные количества андрогенов (чаще всего дегидроэпиандростерона) при отсутствии признаков недостаточности ферментов, участвующих в синтезе кортизола. У женщин в таких случаях часто развиваются оволосение по мужскому типу (гирсутизм) и другие симптомы вирилизации (увеличение клитора, облысение, себорея и др.).

Минералокортикоиды

Минералокортикоиды синтезируются в надпочечниках главным образом в клубочковой зоне. Наиболее важный представитель этой группы –альдостерон (пути биосинтеза альдостерона показаны на рис. 17.18).

Действие альдостерона. Минералокортикоиды, в частности альдостерон, участвуют в регуляции обмена электролитов и водного баланса. Альдостерон повышает реабсорбцию натрия в почечных канальцах, связанную с реабсорбцией воды путем осмоса. Одновременно альдостерон способствует выделению калия и протонов. Аналогичное действие он оказывает на транспорт ионов и воды в кишечнике, а также в слюнных и потовых железах.

Механизмы регуляции. Регуляция синтеза и секреции альдостерона происходит несколькими путями. Во–первых, секреция альдостерона усиливается при недостатке натрия и повышенном содержании калия в крови. Во–вторых, если снижение концентрации натрия в крови сопровождает уменьшение почечного кровотока (например, при сильной кровопотере), эпителиальные клетки афферентных сосудов почек выделяют ренин. Ренин–это протеаза, под действием которой из ангиотензиногена (a2–глобулина, образующегося в печени) образуется ангиотензин I. Под действием пептидазы, присутствующей в крови и в легких и называемой превращающим ферментом, декапептид ангиотензин I превращается в активный октапептид ангиотензин II, который в результате отщепления дополнительных аминокислотных остатков может превращаться в ангиотензин III. Ангиотензин II обладает двумя активностями – вызывает сужение сосудов и стимулирует секрецию альдостерона. Альдостерон способствует реабсорбции натрия в дистальных канальцах и в собирательных трубочках почек, увеличивая, следовательно, задержку воды в почках. Таким путем система ренин–ангиотензин участвует в регуляции равновесия натрия, объема внеклеточной жидкости и кровяного давления.

Почечно–адреналовая система регуляции получает сигналы от многих систем., лежащих за пределами почек и надпочечников. Так, например, секрецию альдостерона может стимулировать АКТГ. Однако этот механизм вызывает лишь кратковременную активацию клеток клубочковой зоны, и при повторных воздействиях АКТГ ответ постепенно ослабевает. Подобное угасание ответа на воздействие химических веществ–это довольно распространенное биологическое явление, обычно называемое тахифилаксией. Оно может быть связано с десенситизацией рецепторов, отсутствием свободных рецепторов или уменьшением их числа.

Давно известно, что электрическое раздражение нервов, подходящих к почкам, тоже вызывает высвобождение ренина и что этот эффект подавляется (b–адреноблокаторами. Можно предположить, что симпатическая норадренергическая иннервация почек обеспечивает тонкую регуляцию секреции ренина юкстагломерулярным аппаратом. Многие прямые или опосредованные воздействия на секрецию ренина могут осуществляться непосредственно за счет иннервации, а также, возможно, за счет выделения катехоламинов и пептидов мозговым слоем надпочечников [.29J. Так, например, секрецию ренина может вызывать раздражение барорецепторов, расположенных в каротидном синусе, а также другие внутренние или внешние факторы, стимулирующие симпатическую нервную систему.

Краткая характеристика стероидных гормонов

Структура и синтез. Стероидные гормоны представляют собой соединения липидной природы. Они образуются в цепи реакций, включающих последовательное присоединение молекул исходного субстрата – ацетил–КоА. Общим предшественником всех стероидов является холестерол. Под действием ферментной системы десмолазы боковая цепь холестерола расщепляется между 21–ми 22–м углеродными атомами, и образуются стероиды, содержащие 21 атом углерода (рис. 17.18; структурные формулы см. в учебниках биохимии). В результате отщепления боковой цепи холестерола образуется общий для всех стероидных гормонов предшественник–прегненолон, обладающий слабым прогестагенным действием, т. е. действующий подобно прогестерону. Прегненолон является лишь промежуточным продуктом биосинтеза стероидов и в крови практически не обнаруживается. В яичниках он превращается в прогестерон. Значительные количества прогестерона секретируют клетки желтого тела и плаценты, однако этот гормон может синтезироваться и в других клетках в качестве промежуточного продукта биосинтеза андрогенов и эстрогенов. Синтез эстрогенов включает обязательное образование андрогенов в качестве промежуточных продуктов. В коре надпочечников прегненолон превращается в другие стероиды –глюкокортикоиды, минералокортикоиды и андрогены. Все андрогены являются С19–стероидами независимо от того, где они вырабатываются – в надпочечниках, семенниках или яичниках. Образуются андрогены из С 21–стероидов в результате отщепления двууглеродной боковой цепи от 17–го углеродного атома. Эстрогены синтезируются из некоторых С19–стероидов (в яичниках и в меньшей степени в семенниках) путем ароматизации кольца А и отщепления одной СН3–группы. На рис. 17.18 и 23.1 указаны ферменты, участвующие в синтезе стероидов.

Высвобождение, транспорт и распад. Секрецию стероидных гормонов регулируют другие гормоны. АКТГ стимулирует синтез и выделение кортизола корой надпочечников и в определенной степени влияет на синтез и секрецию андрогенов. Аигиотензин II стимулирует образование и высвобождение альдостерона корой надпочечников. ФСГ и ЛГ повышают уровень синтеза эстрогенов и прогестерона в гранулезных клетках или лютеальных клетках яичников. ЛГ стимулирует также образование тестостерона в интерстициальных клетках семенников. Пока неясно, стимулирует ли ФСГ одновременно со сперматогенезом ароматизацию тестостерона и превращение его в эстрогены.

Как и все липиды, стероиды плохо растворимы в воде, поэтому в крови они связаны нековалентно с белками плазмы [40]. Лишь незначительная часть стероидов находится в крови в свободном виде, но именно эта свободная фракция и обладает биологической активностью. Некоторые стероиды превращаются в активные соединения, только поступив в клетки–мишени. Так, например, тестостерон сам по себе не обладает активностью в таких кожных структурах, как сальные железы или волосяные фолликулы, но приобретает ее после превращения в клетках этих структур в 5–a–дигидротестостерон. В то же время сигнал по принципу обратной связи в центральную нервную систему обеспечивается самим тестостероном. Здесь он связывается преимущественно с рецепторами тестостерона, но некоторые его эффекты, очевидно, осуществляются только после его ароматизации с образованием эстрогена. В центральной нервной системе и самцов, и самок имеются ферменты (ароматазы). способные ароматизировать тестостерон [32]. Основная часть молекул стероидных гормонов, присутствующих в крови, так никогда и не взаимодействует с клетками–мишенями и в конечном счете инактивируется в результате превращения в глюкуронид. В такой форме гормоны хорошо растворимы в воде и могут выводиться почками.

17.6. Гормоны поджелудочной железы

Гормоны, участвующие в поддержании постоянного уровня сахара в крови,– инсулин, глюкагон и coматостатин секретируются островками Лангерганса в поджелудочной железе. Эти структуры представляют собой скопления эндокринных клеток, так называемых альфа–, бета– и дельта–клеток, разбросанных в виде групп по несколько тысяч клеток среди экзокринной ткани, составляющей основную массу поджелудочной железы. Около 60% островковых клеток приходится на бета–клетки, вырабатывающие инсулин, 25% на альфа–клетки, секретирующие глюкагон, и остальные 15%–на дельта–клетки, выделяющие соматостатин. Регуляторные эффекты, определяющие секрецию перечисленных гормонов и зависящие от питательных веществ и паракринных влияний, схематически изображены на рис. 17.19. Для нормального функционирования островковых клеток необходим нормальный уровень тиреоидных и половых гормонов, а также кортикостероидов.

Рис. 17.19. Регуляция активности островковых клеток. Продуктами секреции клеток островков Лангерганса являются глюкагон, инсулин и соматостатин, секретируемые альфа–, бета– и дельта–клетками соответственно. Секреция инсулина стимулируется высокой концентрацией в крови глюкозы и аминокислот и угнетается адреналином. Секреторная активность альфа–клеток, вырабатывающих глюкагон, подавляется высокой концентрацией глюкозы в крови и стимулируется ее падением; аминокислоты оказывают противоположное действие. Секретируемый альфа–клетками глюкагон, действуя паракринным путем, угнетает секрецию инсулина бета–клетками. Секреция соматостатина дельта–клетками стимулируется высоким уровнем глюкозы, аминокислот и жирных кислот, а также гормонами желудочно–кишечного тракта. Паракринным путем соматостатин угнетает секрецию инсулина бета–клетками

Инсулин

Химическое строение и действие на уровень сахара в крови. Инсулин, образующийся в бета–клетках поджелудочной железы, представляет собой полипептид, состоящий из двух пептидных цепей. А–цепь, состоящая из 21 аминокислотного остатка, соединена дисульфидным мостиком с В–цепью, состоящей из 30 аминокислотных остатков. Инсулины животных разных видов лишь слегка различаются по аминокислотной последовательности и обладают одинаковым биологическим действием.

Суммарный результат различных метаболических эффектов инсулина сводится к понижению концентрации глюкозы в крови, составляющей в норме 0,8–1,0 г/л. При повышении уровня сахара в крови после приема углеводов происходит выброс инсулина. Под влиянием инсулина увеличивается поглощение глюкозы почти всеми клетками тела, и ее концентрация в крови опять снижается (рис. 17.20).

Действие на обмен глюкозы в печени. Печень –это один из наиболее важных органов тела, запасающих глюкозу. Глюкоза может свободно диффундировать в клетки печени и выходить из них, когда ее содержание в крови снижается. В клетках печени глюкоза под влиянием инсулина превращается в гликоген, и ее содержание в крови снижается. Один из главных биохимических эффектов инсулина состоит в активации фермента глюкокиназы, катализирующей фосфорилирование глюкозы, которая поступает в клетки печени. Инсулин активирует и другие ферменты, в том числе фосфофруктокиназу и гликогенсинтетазу, катализирующую полимеризацию фосфорилированной глюкозы с образованием гликогена. Наконец, инсулин ингибирует ферменты, расщепляющие гликоген (фосфорилазы),

Рис. 17.20. Зависимость концентрации инсулина в крови от содержания в ней глюкозы. При нормальной концентрации глюкозы (около 100 мг/100 мл) инсулин в плазме практически не определяется, но при повышении уровня сахара в крови в физиологических условиях концентрация инсулина резко возрастает

благодаря чему высокий уровень инсулина способствует консервации гликогена. За счет быстрого синтеза гликогена и подавления гликогенолиза концентрация глюкозы в крови, повышающаяся после приема пищи, быстро возвращается к нормальному уровню. В результате удаляется основной стимул секреции инсулина, и содержание последнего в крови также нормализуется.

Когда организму требуется энергия в промежутках между приемами пищи, гликоген опять превращается в глюкозу. Концентрация инсулина в крови в этот период очень мала, поэтому фосфорилаза находится в активном состоянии и превращает гликоген в глюкозофосфат, который дефосфорилируется глюкозофосфатазой. Образующаяся при этом глюкоза может свободно выходить из клетки путем диффузии. Таким образом поддерживается постоянный уровень глюкозы в крови между приемами пищи. При нормальном питании около 60% глюкозы, потребляемой человеком с пищей, временно запасается в печени, с тем чтобы затем быстро высвобождаться за счет расщепления гликогена [3, 5, 6, 11].

Действие на обмен глюкозы в мышечных клетках.

При низком содержании инсулина в крови мышечные клетки в норме непроницаемы для глюкозы и всю необходимую энергию получают за счет окисления жирных кислот. Увеличение концентрации инсулина, вызванное повышением уровня глюкозы в крови после приема пищи, делает мышечные клетки проницаемыми для глюкозы, которая используется затем в качестве источника энергии. Однако при очень высокой мышечной активности мембраны клеток становятся проницаемыми для глюкозы и в отсутствие инсулина. В этом случае потребность работающей мышцы в глюкозе как энергетическом субстрате удовлетворяется даже при базальном уровне инсулина. Детально этот механизм еще не изучен. Когда мышца находится в неактивном состоянии, в ней сразу после приема пищи, т. е. при высоких концентрациях инсулина и глюкозы, тоже образуется и сохраняется небольшое количество гликогена. При острой необходимости этот гликоген опять превращается в глюкозу, которая используется мышечными клетками. Как правило, глюкоза не выделяется обратно в кровь и не играет никакой роли в регуляции уровня сахара в крови после приема пищи. Связываясь с рецептором на поверхности мышечных клеток, инсулин активирует механизм транспорта глюкозы через мембрану. Пока неизвестно, служит ли белком–переносчиком сам инсулин–рецепторный комплекс или он активирует другую транспортную систему.

Обмен глюкозы в нервных клетках. Клетки центральной нервной системы свою довольно высокую потребность в энергии почти целиком покрывают за счет глюкозы, причем ее потребление не зависит от инсулина. Он не влияет на проницаемость мембран для глюкозы и не активирует ферментные системы этих клеток. Тот факт, что центральная нервная система получает необходимую ей энергию только за счет окисления глюкозы, позволяет понять, почему снижение концентрации последней в крови ниже критического уровня (0,5–0,2 г/л) может привести к гипогликемическому шоку с помутнением сознания или даже комой. Большинство других клеток тела отвечает на инсулин подобно мышечным клеткам.

Действие на жировой обмен. Печень может запасать под действием инсулина лишь ограниченное количество гликогена. Излишки поступившей в печень глюкозы подвергаются фосфорилированию и таким путем удерживаются в клетке, но затем превращаются не в гликоген, а в жир. Это превращение в жир также является результатом прямого действия инсулина, а образующиеся при этом жирные кислоты транспортируются кровью в жировую ткань, где они поглощаются клетками, в которых и хранятся. В крови жиры находятся в составе липопротеинов, играющих важную роль в развитии атеросклероза и связанного с ним риска эмболии и инфаркта.

Действие инсулина на клетки жировой ткани в принципе сходно с его действием на клетки печени, однако в печени образование жирных кислот идет более интенсивно, поэтому они переносятся из нее в жировую ткань описанным выше путем. В клетках жирные кислоты хранятся в форме триглицеридов. Еще одно очень важное воздействие инсулина на жировые клетки состоит в обеспечении их глицеролом, необходимым для синтеза триглицеридов. Каждая молекула глицерола может эстерифицироваться тремя молекулами жирных кислот.

Описанное выше влияние инсулина на жировой обмен обратимо, и при низкой его концентрации триглицериды опять расщепляются на глицерол и свободные жирные кислоты. Связано это с тем, что инсулин ингибирует чувствительную к гормонам липазу и при снижении его концентрации липолиз активируется. Свободные жирные кислоты, образующиеся при гидролизе триглицеридов, поступают одновременно с глицеролом в кровь и используются в качестве источника энергии в других тканях. Окисление свободных жирных кислот возможно во всех клетках тела, кроме нервных. Большая часть жирных кислот, освобождающихся при недостатке инсулина из жировых депо, опять поглощается печенью. Клетки печени способны синтезировать триглицериды даже в отсутствие инсулина, поэтому при его недостатке освобождающиеся из депо жирные кислоты накапливаются в печени в виде триглицеридов. Именно по этой причине у больных с дефицитом инсулина, т.е. при сахарном диабете, несмотря на общее похудание, развивается ожирение печени.

Высокое содержание в печени жирных кислот приводит к образованию активированной уксусной кислоты (ацетил–КоА), Поскольку печень не может использовать весь ацетил–КоА в качестве источника энергии, он превращается в ацетоуксусную кислоту, которая выделяется в кровь. При достаточно высокой концентрации инсулина периферические клетки способны превращать ацетоуксусную кислоту опять в ацетил–КоА, который служит им источником энергии. Но в отсутствие инсулина этого превращения не происходит, и некоторая часть ацетоуксусной кислоты превращается в b–гидроксимасляную кислоту и ацетон. Эти три метаболита называются кетоновыми телами, а возникающее при этом нарушение обмена –кетозом. Вследствие кетоза у больного в состоянии диабетической комы выдыхаемый воздух пахнет ацетоном, а анализ крови выявляет метаболический ацидоз.

Действие на белковый обмен. Получаемые с пищей белки расщепляются до аминокислот, которые служат затем субстратом для синтеза собственных белков тела. Этот процесс протекает оптимально только при условии действия инсулина. Инсулин обеспечивает активный транспорт в клетки многих, хотя и не всех, аминокислот. Сходным действием обладает гормон роста, но он активирует поглощение других групп аминокислот. Повышение концентрации аминокислот в клетках после приема пищи приводит к стимуляции синтеза белка на рибосомах. Инсулин стимулирует синтез белка и косвенным путем, повышая скорость транскрипции ДНК в ядре и тем самым образование РНК. В сумме все эти эффекты инсулина способствуют синтезу белка. Соответственно отсутствие инсулина дает противоположный эффект и приводит к истощению белковых ресурсов организма. В этом случае аминокислоты используются либо непосредственно в качестве энергетического субстрата, либо в процессе глюконеогенеза. Поскольку для синтеза белка инсулин имеет почти такое же важное значение, как гормон роста, ребенок может нормально расти только при оптимальном соотношении обоих гормонов.

Глюкагон

Рис. 17.21. Зависимость содержания глюкагона в крови от концентрации в ней сахара. В нормальных условиях и при гипергликемии концентрация глюкагона в крови находится на низком уровне, но при гипогликемии значительно возрастает

Глюкагон, образующийся в альфа–клетках островков Лангерганса, подобно инсулину представляет собой полипептид. Он состоит из 29 аминокислотных остатков. По своим функциям глюкагон является антагонистом инсулина. Он стимулирует расщепление гликогена в печени (гликогенолиз), обеспечивая таким образом быстрое повышение концентрации глюкозы в крови при чрезмерном ее падении (гипогликемии) (рис. 17.21).

Образуя комплекс с рецептором, расположенным на поверхности плазматической мембраны, глюкагон активирует аденилатциклазу, которая превращает АТФ в цАМФ. цАМФ служит вторым, внутриклеточным посредником глюкагона, стимулируя каскад биохимических реакций, приводящих к расщеплению гликогена. Основной орган–мишень глюкагона – это печень, главное депо гликогена. При хронической гипогликемии продолжительное воздействие глюкагона может привести к истощению запасов гликогена в печени, но глюконеогенез в ней тем не менее будет продолжаться. Причина последнего эффекта заключается в том, что под действием глюкагона клетки печени более активно поглощают аминокислоты из крови, и эти аминокислоты используются для синтеза глюкозы.

Соматостатин

Соматостатин–это пептид, состоящий из 14 аминокислотных остатков. Впервые он был обнаружен в гипоталамусе. Образующийся здесь соматостатин угнетает синтез в гипофизе гормона роста, чем и обусловлено его название. Впоследствии соматостатин был найден во многих тканях, где он преимущественно выполняет роль ингибитора. В островках Лангерганса он образуется в дельта–клетках и, действуя паракринным путем, угнетает секрецию инсулина и глюкагона. Кроме того, он угнетает перистальтику желудочно–кишечного тракта и желчного пузыря и уменьшает секрецию пищеварительных соков, вследствие чего замедляется всасывание пищи. Таким образом, действие соматостатина направлено в целом на подавление пищеварительной активности и, следовательно, на предотвращение слишком больших колебаний уровня сахара в крови.

Регуляция уровня глюкозы

Повышенное содержание глюкозы в крови–это наиболее сильный стимул для секреции инсулина бета–клетками. При нормальной концентрации глюкозы преобладает базальная скорость секреции инсулина, а при концентрации глюкозы ниже 0,9 г/л инсулин в крови не обнаруживается. После приема через рот 100 г глюкозы ее концентрация в крови быстро возрастает, что вызывает резкий выброс инсулина. Последующее падение уровня глюкозы и инсулина характеризуется четкой динамикой (рис. 17.22). При недостатке инсулина снижение концентрации глюкозы в крови замедлено. Такие

Рис. 17.22. Проба на толерантность к глюкозе. В норме концентрация глюкозы в крови составляет около 100 мг/100 мл плазмы, а содержание инсулина находится при этом на базальном уровне. После приема раствора, содержащего 100 г глюкозы, уровень глюкозы в крови резко возрастает. В ответ на сахарную нагрузку с некоторым запозданием повышается содержание инсулина

пробы на толерантность к глюкозе позволяют получить информацию о способности бета–клеток регулировать уровень сахара в крови. Недавно было показано, что аминокислоты и свободные жирные кислоты тоже стимулируют секрецию инсулина, хотя и менее эффективно, чем глюкоза. Следует сказать, что бета–клетки могут активироваться не только этими компонентами пищи, но и определенными пептидными гормонами желудочно–кишечного тракта, а также парасимпатической нервной системой. Этим эффектам противодействует активность симпатической нервной системы, угнетающей секрецию инсулина при участии b–адренергических рецепторов. В этом противодействии парасимпатической и симпатической систем заключен определенный смысл. В состоянии покоя преобладает действие парасимпатической системы, что способствует перевариванию пищи. При стрессе необходима энергия; следовательно, глюкоза не должна превращаться в гликоген. При этом важное значение имеет тот факт, что катехоламины угнетают секрецию инсулина: это способствует непосредственному использованию глюкозы в качестве источника энергии.

Секреция глюкагона альфа–клетками регулируется прямо противоположным образом. Она сильно повышается при гипогликемии, что вполне закономерно, поскольку гликоген служит источником глюкозы и его расщепление противодействует гипогликемии.

Секреция соматостатина островковыми дельта–клетками возрастает при высоких концентрациях глюкозы, аминокислот и жирных кислот в крови. Таким образом, соматостатин тормозит секрецию инсулина, предотвращая его перепроизводство при гипергликемии.

Патофизиологические аспекты

Детальное обсуждение патофизиологических аспектов регуляции секреции инсулина выходит за рамки настоящего раздела, но основные, нарушения следует кратко рассмотреть. Если инсулина вырабатывается слишком мало или он не может действовать на клетки–мишени, устанавливается высокий уровень сахара в крови, и развивается сахарный диабет. Название этого заболевания связано с тем, что моча становится сладкой на вкус, поскольку часть избыточного сахара крови выводится с мочой. При большом дефиците инсулина вся неиспользованная глюкоза уже не может выводиться с мочой. Кроме того, недостаток инсулина приводит к стимуляции липолиза, вследствие чего образуются кетоновые тела. Если заболевание прогрессирует, у больного может наступить диабетическая кома. Если же секретируется слишком много инсулина (например, при опухоли островковых клеток) или по назначению врача вводится слишком большая доза инсулина, уровень глюкозы в крови падает, и наступает гипогликемический шок. Оба состояния могут привести к смерти, если вовремя не будет введена глюкоза (при гипогликемическом шоке) или инсулин (при диабетической коме).

17.7. Гомеостаз баланса кальция и фосфата

Гомеостаз ионов Са²⁺ поддерживается за счет очень тонкой регуляции, осуществляемой главным образом тремя следующими гормонами: паратгормоном, который состоит из 84 аминокислотных остатков и вырабатывается двумя парами паращитовидных желез (эпителиальных тел); кальцитонином (тиреокальцитонином), состоящим из 32 аминокислотных остатков и образующимся в С–клетках, разбросанных в ткани щитовидной железы, а также (витамин В)–гормоном, образующимся в почках из витамина D.

Действие этих трех гормонов схематически изображено на рис. 17.23 и кратко описано в подписи к нему.

Гормональная регуляция

Паратгормон (паратиреоидный гормон, ПТГ).

Физиологическим стимулом секреции паратгормона служит понижение концентрации ионов Са^{2 +} в крови [21, 35]. Паратгормон действует на кости и активирует остеокласты, которые вызывают резорбцию костей и высвобождение кальция и фосфата в кровь. Одновременно паратгормон стимулирует выделение фосфата почками, препятствуя тем самым связыванию с ним кальция.

Рис. 17.23. Регуляция гомеостаза кальция паратгормоном, кальцитонином и (витамин D)–гормоном. Низкое содержание ионов кальция в крови стимулирует секрецию паратиреоидного гормона, вызывающего остеолизис, и одновременно способствует образованию в почках (витамин D)–гормона, усиливающего всасывание ионов кальция в кишечнике. Высокие концентрации кальция вызывают высвобождение кальцитонина, который подавляет остеолизис и всасывание кальция в кишечнике. Гормоны желудочно–кишечного тракта стимулируют секрецию кальцитонина

Кроме того, паратгормон активирует в почках фермент, катализирующий превращение 25–гидроксикальциферола [25(ОН)–витамин D3] в 1,25–дигидроксикальциферол, или (витамин D3)–гормон. Этот гормон обладает более высокой биологической активностью и играет важную роль в регуляции равновесия кальция (см. ниже). Задержке кальция в организме способствует также прямое действие паратгормона на почки, в результате которого уменьшается экскреция ионов Ca²⁺. Повышение концентрации ионов Ca²⁺ в крови приводит к уменьшению секреции паратгормона.

Кальцитонин. При повышении концентрации кальция в крови секреция кальцитонина С–клетками щитовидной железы всегда возрастает [15, 35], вследствие чего уменьшается резорбция костей и повышается содержание в них кальция. Иными словами, кальцитонин действует как антагонист паратгормона. Другим физиологическим стимулом для секреции кальцитонина служит прием пищи и связанное с ним повышение содержания в крови желудочно–кишечных гормонов гастрина, холецистокинина (панкреозимина) и глюкагона, стимулирующих С–клетки (см. также [7]). В результате повышенного выделения кальцитонина поступивший с пищей кальций быстро откладывается в костях. Одновременно кальцитонин угнетает процесс пищеварения, замедляя опорожнение желудка и секрецию желудочного и панкреатического соков. Благодаря этому действию всасывание кальция происходит более равномерно, и после приема пищи не возникает резкого увеличения его концентрации в крови. Этот эффект имеет важное значение, так как иначе сильное повышение концентрации кальция подавляло бы секрецию паратгормона и кальций не задерживался бы в почках, а терялся с мочой сразу после его поступления в организм. Таким образом, замедление пищеварения кальцитонином в сочетании с действием паратгормона способствует запасанию кальция.

(Витамин D)–гopмон. Третьим важным фактором, участвующим в поддержании постоянного уровня кальция в крови, служит гормон, образующийся из витамина D [13]. Витаминами называют вещества, которые в организме не образуются. В случае витамина D с пищей должны поступать предшественники провитамина D–эргостерол (препровитамин D3) или дегидроксихолестерол (препровитамин D2), имеющие соответственно растительное и животное происхождение. При воздействии на кожу солнечных лучей в молекулах этих предшественников разрывается связь между двумя углеродными атомами и образуются провитамины D2 и D3. Последние подвергаются в печени гидроксилированию в 25–м положении с образованием 25–гидроксикальциферола. Попадая в почки, это соединение подвергается еще одному гидроксилированию, теперь в 1–м положении (как уже отмечалось, фермент, катализирующий эту реакцию, активируется паратгормоном). Образующийся при этом 1,25–дигидрокси–кальциферол и представляет собой (витамин D)–гормон, который обладает биологической активностью и участвует в поддержании гомеостаза кальция в крови. Таким образом, поступающий с пищей витамин D это на самом деле прогормон. При сильном снижении концентрации в крови ионов Са^{2 +} увеличивается секреция паратгормона. Он стимулирует синтез (витамин D)–гормона, а последний способствует всасыванию ионов Ca²⁺ в эпителии кишечника. По механизму отрицательной обратной связи (витамин D)–гормон угнетает секрецию паратгормона. Таким образом, эти два гормона образуют замкнутую регуляторную систему.

Патофизиология гомеостаза кальция

Первичный гиперпаратиреоз. Существует крайне редкое заболевание, при котором образуются аденомы паращитовидных желез. Оно сопровождается избыточной секрецией паратгормона, приводящей к резорбции костей и гиперкальциемии. Наиболее резко при этом заболевании выражены почечные симптомы–полиурия и полидипсия. Кроме того, у больных нередко развиваются такие неврологические симптомы, как астения, ослабление рефлексов и неспецифические изменения ЭЭГ.

Вторичный гиперпаратиреоз. При хронической почечной недостаточности нарушается образование (витамин D)–гормона, поэтому кальций плохо всасывается в кишечнике. В результате хронической гипокальциемии постоянно секретируется паратгормон, что приводит к декальцификации костей разной степени тяжести – от слабых остеопатических изменений до сильного повреждения скелета.

Гипопаратиреоз. Случаи гипопаратиреоза встречаются значительно реже. Прежде наиболее частой причиной нарушения считалось удаление паращитовидных желез во время тиреоидэктомии, однако в последнее время гипопаратиреоз чаще всего развивается в результате аутоиммунных заболеваний. Характерными клиническими симптомами заболевания являются гипокальциемия и гиперфосфатемия, которые приводят к повышенной мышечной возбудимости. Типичное проявление гипокальциемических спазмов (тетании)– сильное сгибание рук в запястье. У детей иногда развивается спазм гортани, при котором сокращение голосовых связок может привести к смерти от удушья.

Нарушение секреции кальцнтонина. Возможны ситуации, когда С–клетки щитовидной железы вырабатывают слишком много или слишком мало кальцитонина. Избыточное образование кальцитонина может быть связано со злокачественным перерождением С–клеток. В этом случае остеолизис подавляется, но концентрация ионов Са²⁺ в крови не снижается. Однако развивающаяся гиперкальциемия практически не имеет каких–либо клинических проявлений. Диагноз заболевания может быть надежно поставлен только путем определения кальцитонина в крови радиоиммунологическим методом. Чрезвычайно редко встречаются эктопические опухоли, секретирующие кальцитонин.

Дефицит (витамин D)–гормона. При дефиците (витамин D)–гормона развиваются признаки рахита. Поскольку всасывание кальция в кишечнике нарушено, кости становятся недостаточно кальцифицированными, а концентрация кальция в крови сильно понижается. Из–за низкой концентрации в крови кальция повышается секреция паратгормона, который должен стимулировать образование (витамин D)–гормона в почках. В связи с тем что предшественники (витамин D)–гормона могут поступать лишь с пищей, одной из причин дефицита (витамин D)–гормона служит недостаток их в продуктах питания. Однако рахит может также развиться вследствие заболевания почек или генетических нарушений.

17.8. Гормоны мозгового слоя надпочечников

Катехоламины

Распространение. Катехоламины синтезируются из аминокислоты тирозина. Один из них–норадреналин – продуцируют в качестве нейромедиатора постсинаптические нейроны симпатической нервной системы; пресинаптическим медиатором в данной цепи передачи служит ацетилхолин (см. ниже). Мозговой слой надпочечников содержит клетки, которые в процессе эмбриогенеза мигрировали из нервных складок. Несмотря на такое происхождение, эти клетки дифференцируются не в нейроны, а в клетки, лишенные дендритов и аксонов. Они вырабатывают норадреналин или адреналин и, подобно симпатической нервной системе, иннервируются холинергическими волокнами. В центральной нервной системе также присутствуют и норадренергические, и адренергические нейроны. Все эти три адренергические/норадренергические системы часто функционируют синергично.

Действие при стрессе. В состоянии покоя клетки мозгового слоя надпочечников постоянно секретируют небольшие количества адреналина и, вероятно, норадреналина. Однако большая часть норадреналина, присутствующего в крови, выделяется терминалями симпатических нейронов. Под влиянием внешнего или внутреннего стрессового фактора, например в ситуациях, требующих большого физического или умственного напряжения, а также при инфекции, травме или гипогликемии, резко повышаются секреция адреналина и норадреналина клетками мозгового слоя надпочечников и выделение их симпатической нервной системой. Во время стресса эти гормоны выполняют важную регуляторную роль. Они усиливают сердечную деятельность, вызывают сужение сосудов внутренних органов и расширение сосудов, снабжающих мышцы. Кроме того, они угнетают перистальтику желудочно–кишечного тракта и вызывают расширение бронхов. Сосудистые эффекты приводят к соответствующему изменению физиологического состояния организма. Когда человек или животное находится в опасности, продолжение переваривания пищи становится необязательным и активность пищеварительных процессов может быть уменьшена. В то же время для борьбы или бегства мышцам нужны кислород и глюкоза, поэтому требуется расширение бронхов и сосудов, снабжающих кровью мышцы.

Метаболические эффекты. Катехоламины оказывают метаболические эффекты, обеспечивающие снабжение организма энергией, когда возникает необходимость борьбы или бегства [6]. Основным источником энергии в организме служит глюкоза, поэтому Катехоламины индуцируют расщепление гликогена в печени и мышцах, а также способствуют глюконеогенезу в печени, причем в основном эти эффекты вызывает адреналин. Оба катехоламина стимулируют также липолиз в жировой ткани и протеолиз в печени, обеспечивая таким путем восполнение энергетического материала. Эти метаболические эффекты катехоламинов имеют также важное значение для предотвращения гипогликемии. При быстром падении уровня сахара в крови секреция катехоламинов мозговым слоем надпочечников резко повышается, и они ликвидируют гипогликемию, действуя синергично с глюкагоном. Кроме того, оба катехоламина угнетают секрецию инсулина островковыми клетками, благодаря чему тормозятся все инсулин–зависимые процессы. Этот же эффект служит для поддержания повышенной концентрации глюкозы в экстремальных ситуациях.

Рецепторные системы. Существуют по меньшей мере два типа рецепторов адреналина и норадреналина–a– и b–рецепторы [6]. Каждый из этих типов может быть далее подразделен по сродству к фармакологическим препаратам на a1–, a2–, b1–и b2–рецепторы. Такое разнообразие видов рецепторов объясняет высокую специфичность действия катехоламинов на определенные органы. Так, например, сужение сосудов в брюшной полости опосредовано a–рецепторами, тогда как метаболические эффекты и расширение сосудов, снабжающих мышцы,–b–рецепторами. Угнетение секреции инсулина происходит с участием a–рецепторов, а липолитическое действие и влияние на сердечную мышцg–с участием b–рецепторов. Действие катехоламинов, опосредуемое b–рецепторами, связано с активацией аденилатциклазы и образованием цАМФ–второго внутриклеточного посредника. Существование различных типов рецепторов имеет важное значение для клиники, так как многие вещества, блокирующие эти рецепторы, используются для лечения сердечно–сосудистых заболеваний и нарушений кровоснабжения органов.

Пептиды мозгового слоя надпочечников. Недавно было показано, что помимо адреналина и норадреналина клетки мозгового слоя надпочечников вырабатывают пептиды, выполняющие регуляторную функцию в центральной нервной системе и желудочно–кишечном тракте. Из этих пептидов к настоящему времени идентифицированы вещество Р, интестинальный вазоактивный полипептид, соматостатин, b–энкефалин и вещества, подобные холецистокинину. Катехоламины секретируются клетками двух типов, но каждый из них может быть далее подразделен на подтипы в зависимости от содержащихся в них пептидов. Существует ли раздельная регуляция для этих подтипов клеток, пока неизвестно.

17.9. Дополнительные эндокринные системы

Пинеальное тело (эпифиз). Эпифиз представляет собой вырост крыши третьего желудочка мозга. Он выполняет у животных множество функций. У филогенетически более древних видов эпифиз обладает светочувствительностью и опосредует влияние света на половые и циркадианные ритмы. У млекопитающих прямое воздействие света имеет, вероятно, второстепенное значение, но его нельзя не учитывать, так как фотоны могут, по–видимому, проникать в железу даже через кожу и череп. У млекопитающих эпифиз тоже участвует в регуляции циркадианных ритмов [37]. Свет воспринимается сетчаткой, и эта информация передается по нервным путям непосредственно в гипоталамус (ретиногипоталамический тракт). Из гипоталамуса сигналы передаются через цепь нейронов в шейный отдел симпатической нервной цепочки и переключаются на восходящие симпатические волокна, которые проходят через верхний шейный ганглий внутрь черепа и в конечном счете иннервируют эпифиз. Нейромедиатором в данном случае, как и во всех остальных структурах с симпатической иннервацией, служит норадреналин. Таким сложным путем клетки эпифиза получают информацию о ритмичном чередовании света и темноты. Наиболее важный продукт секреции эпифиза –мелатонин. Синтез и высвобождение мелатонина уменьшаются на свету и увеличиваются в темноте. Эти четко выраженные суточные колебания можно выявить при определении концентрации мелатонина в крови здоровых людей. У животных многие функции мелатонина связаны с размножением, но у человека существование такой связи пока не установлено.

Тимус. Этот расположенный за грудиной орган вырабатывает ряд пептидов. Считается, что эти пептиды участвуют в механизмах иммунологической защиты, но детально этот вопрос не изучен.

Почки. Выше уже отмечалось, что почки являются эндокринным органом, поскольку они секретируют ренин и (витамин D)–гормон. В главе, посвященной функциям крови, рассматривается образование в почках эритропоэтина и его роль в эритропоэзе.

Тканевые гормоны. В начале настоящей главы отмечались трудности, связанные с разграничением между гормонами эндокринных желез и веществами, образующимися в разных тканях и обладающими гормоноподобным действием на соседние клетки той же ткани. В эту группу веществ, обладающих паракринным действием, входят, как теперь считают, главным образом простагландины, простациклины и тромбоксаны. Они играют важную роль в различных функциях организма и усиливают или угнетают действие других гормонов. Более подробные сведения имеются в учебниках биохимии.

Можно не сомневаться, что кроме обсуждавшихся существует целый ряд других, еще не открытых гормонов. Судя по имеющимся данным, во многих органах, вероятно, существуют структуры, вырабатывающие гормоны. Так, например, недавно было установлено, что сердце является эндокринным органом, поскольку в нем образуется пептид, стимулирующий выведение натрия почками [16]. Этот пептид получил название предсердный натрийуретический фактор.

17.10. Литература

Учебники и руководства

1.Besser G. M., Rees L . Н. Clinics in Endocrinology and Metabolism. Vol. 14, No. 4. The Pituitary–Adrenocortical Axis. W.B. Saunders Co., 1985.

2.Franchimont R. Clinics in Endocrinology and Metabolism. Vol. 15, No. 1. Paracrine Contr. W.B. Saunders Co., 1986.

3.Guyton A. C. Textbook of Medical Physiology. W. B. Saunders Co. 7th Edition, 1986.

4.Hakanson R., Thorell J. Biogcnetics of Neurohormonal Peptides. New York, Academic Press, 1985.

5.Johnston D. G., Alberti K.M.M, Clinics in Endocrinology and Metabolism. Vol. 11, No. 2. New Aspects of Diabetes W.B. Saunders Co., 1982.

6.Junqermann K., Mohler H. Bioshemie. Springer. Berlin–Heidelberg–New York, 1980.

7.Krieger D. Т., Brownstein M. J., Martin J. B. Brain Peptides. Wiley and Sons. New York, 1971.

8.Robinson G. A., Butcher R. W., Sutherland E. W. Cyclic AMP. New York. Academic Press, 1971.

9.Shearman R. P. Clinical Reproductive Endocrinology. Churchill Livingstone Edinburgh London Melbourne and New York, 1985.

10. Toft A.D. Clinics in Endocrinology and Metabolism. Vol. 14, No. 2. Hyperthyroidism. W.B. Saunders Co., 1985.

11. Wdson J. D., Foster D. W. William's Textbook of Endocrinology. W.B. Saunders Co. 7th Edition, 1985.

12. Wuttke W., Weindl A., VogtK.H., Dries R.–R. Brain and Pituitary Peptides. S. Karger, 1980.

Оригинальные статьи и обзоры

13. Brommage R., DeLuca H.F. Evidence that 1,25–Dihydroxyvitamin D3 is the Physiologically Active Metabolite of Vitamin D3. Endocr. Rev., 6/4, 491–511 (1985).

14. Brownstein M.J., Russeic J.T., Gainer H. Biosynthesis of Posterior Pituitary Hormones. (Eds: Ganong, Martini). In:

Frontiers in Neuroendocrinology, Vol. 7, pp. 31–43, Raven Press NY, 1982.

15. Canalis E, The Hormonal and Local Regulation of Bone Formation. Endocr. Rev., 4/1, 62–77 (1983). 413

16. Cantin M., Genest J. The Heart and the Atrial Natriuretic Factor. Endocr. Rev., 6/2, 107–127 (1985).

17. DeLuca H.F. Recent Advances in the Metabolism of Vitamin D. Ann. Rev. Physiol, 44, 141–162 (1981).

18. Eipper B. A., Mains R.E. Structure and Biosynthesis of Pro–Adrenocorticotropin/Endorphin and Related Peptides. Endocr. Rev., 1/1, 1–27 (1980).

19. Froesch E. R., Schmid Chr., Schwander J., ZapfJ. Actions of Insulin–like Growth Factors. Ann. Rev. Physiol., 47, 443–467 (1985).

20. Guillemm R. Peptides in the Brain: the New Endocrinology of the Neuron (Nobel Lecture). Science, 202, 390–402 (1978).

21. Habener J. F. Regulation of Parathyroid Hormone Secretion and Biosynthesis. Ann. Rev. Physiol., 43, 211–223 (1981).

22. Herbert E., Roberts J., Phillips M., Alien R., Hinman M„ Budarf M., Policastro P., Rosa P. Biosynthesis, Processing and Release of Corticotropin, p–Endorphin, and Melanocyte–Stimulating Hormone in Pituitary Celt Culture Systems. In: Frontiers in Neuroendocrinology, Vol. 6, pp. 67–101. Raven Press, 1980.

23. Hughes J. P., Friesen H. G. The Nature and Regulation of the Receptors for Pituitary Growth Hormone. Ann. Rev. Physiol., 47, 469–482 (1985).

24. Imura H., Nakai Y. "Endorphins" in Pituitary and Other Tissues. Ann. Rev. Physiol., 43, 265–278 (1981).

25. Isaksson 0. G. P., Eden S., Jansson J.–O. Mode of Action of Pituitary Growth Hormone on Target Cells. Ann. Rev. Physiol., 47, 483 499 (1985).

26. Jacobson D. П., German C. A. Endocrine Ophthalmopathy:

Current Ideas Concerning Etiology, Pathogenesis, and Treatment. Endocr. Rev., 5/2, 200–220 (1984).

27. Jensen E. V., Greene G.L., ClossL.E., DeSombre E.R. Nadji M. Receptors Reconsidered: A 20–Year Perspective Recent Progress in Hormone Research, Vol. 38, 1–40. Academic Press (1982).

28. Heller–Wood M.E., Dallman M.F. Corticosteroid Inhibition of ACTH Secretion. Endocr. Rev., 5/1, 1 24 (1984).

29. Kotchen T. A., Guthrie G. P. Renin–Angiotensin–Aldosterone and Hypertension. Endocr. Rev., 1/1, 78–99 (1980).

30. Lenzen S., Bailey С. J., Thyroid Hormones, Gonadal and Adrenocortical Steroids and the Function of the Islets of Langerhans. Endocr. Rev., 5/3, 411–434 (1984).

31. Leong D.A., Frawley L.S., Neill J.D. Neuroendocrine Control of Prolactin Secretion. Ann. Rev. Physiol., 45, 109–127 (1983).

32. McEwen В. S., Biegon A.. Davis P. G., Krey L. C., LuineV.N., McCinnis M.Y., PadenC.M., Parsons В., Rainbow T. C. Steroid Hormones: Humoral Signals Which Alter Brain Cell Properties and Functions. Rec. Progr. Horm. Res., 38, 41–92 (1982).

33. Melmed S., Braunstein G.D., Horvath E., Ezrin C., Kovacs K. Pathophysiology of Acromegaly. Endocr. Rev., 4/3, 271–290 (1983).

34. Neill J. D. Neuroendocrine Regulation of Prolactin Secretion. Frontiers in Neuroendocrinology, Vol. 6, pp. 129–155. Raven Press NY, 1980.

35. Raue F., Ziegler R. Pathophysiologie der Nebenschilddrusen und der Calciumhomoostase. Endokrinologie der Kindheit und Adoleszenz, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1986.

36. Rechler M. M, Missley S. P. The Nature and Regulation of the Receptors for Insulin–like Growth Factors. Ann. Rev. Physiol., 47, 425–442 (1985).

37. Reiter R. J. Neuroendocrine Effects of the Pineal Gland and of Melatonin. Frontiers in Neuroendoctinology, 7, 287–316 NY (1982).

38. SchaUy A. V. Aspects of hypothalamic regulation of the pituitary gland (Nobel Lecture) Science, 202, 18–28 (1978).

39. Ser "N–Ferru M., Jaffe R. B. The Fetal Adrenal Gland. Ann. Rev. Physiol., 43, 141–162 (1981).

40. Sitteri Р. К., MuraiJ.T., HammondG.L., NiskerJ.A., Raymoure W. J., Kuhn R. W. The Serum Transport of Steroid Hormones. Rec. Progr. Horm. Res., 38, 457–510 (1982).

41. Straiis D.S. Growth–Stimulatory Actions of Insulin in Vitro and in Vivo. Endocr. Rev., 5/2, 356–369 (1984).

42. Verney E. B. The antidiuretic hormone and the factor which affect its release. Proc, R. Soc. Lond., 135, 25–106 (1947).

43. Wakerley J. В., Lincoln D. W. The milk–ejection reflex in the rat. A 20 to 40–fold–acceleration in the firing of paraventricular neurons during oxytocin release. J. Endocr., 57, 477–493 (1973).

44. Wuttke W., Horowski R. Gonadal Steroids and Brain Function. Exp. Brain Res. Suppl., 3, 182–199 (1981).