12.1.2. Регуляторная часть пищеварительной системы

В регуляторной части пищеварительной системы различают местный и центральный уровни. Местный уровень регуляции обеспечивается энтеральной нервной системой (часть метасимпатической нервной системы, см. разд. 5.4.3) и диффузной эндокринной системой желудочно—кишечного тракта. Центральный уровень регуляции пищеварительной системы включает ряд структур ЦНС (спинного мозга и ствола мозга), которые входят в состав пищевого центра.

Пищевой центр наряду с координацией деятельности желудочно—кишечного тракта осуществляет регуляцию пищевого поведения. Формирование целенаправленного пищевого поведения происходит с участием гипоталамуса, лимбической системы и коры головного мозга. Промежуточным между местным и центральным уровнями регуляции пищеварительной системы является ганглионарный, включающий симпатические ганглии, которые располагаются вне желудочно—кишечного тракта и центральной нервной системы.

Центральный и местный уровни регуляции пищеварительной системы связаны эфферентными проводниками, относящимися к симпатическому и парасимпатическому отделам вегетативной нервной системы, которые проходят в составе блуждающих, чревных и тазовых нервов. В этих же нервах проходят афферентные волокна, передающие информацию от сенсорных элементов желудочно—кишечного тракта на ганглионарный и центральный уровни регуляции пищеварительной системы.

Энтеральная нервная система. Энтеральная нервная система представляет собой комплекс связанных между собой микроганглионарных образований, располагающихся интрамурально, в толще стенок желудочно—кишечного тракта. Она является частью метасимпатической нервной системы и анатомически представлена рядом нервных сплетений, из которых наибольшее значение в регуляции функций желудочно—кишечного тракта имеют межмышечное (миэнтеральное, ауэрбахово) и подслизистое (мейсснерово) сплетения. В их составе имеются чувствительные (сенсорные), эффекторные и вставочные нейроны.

Энтеральная нервная система (энтеральная часть метасимпатической нервной системы) в физиологическом смысле является самостоятельной интегративной системой, обладающей структурными и функциональными свойствами, характерными для нейронных сетей центральной нервной системы. В ней насчитывается до 10⁸ нейронов. Ее сенсорные нейроны воспринимает информацию с механо—, хемо—, термо— и других рецепторов желудочно—кишечного тракта, кодируют ее и доставляют в интегрирующие системы, образованные интернейронами интрамуральных ганглиев — местом локализации метасимпатической нервной ситемы. Объединенные синаптическими контактами в сети, интернейроны обрабатывают сенсорную информацию и посылают команды к эффекторным нейронам (возбуждающим или тормозным), образующим общий конечный путь к исполнительным системам. К эффекторам как объектам регуляции со стороны энтеральной части метасимпатической нервной системы относятся не только гладкие мышцы, секреторные клетки и энтероциты, но также кровеносные сосуды, эндокринные и иммунные клетки.

По электрофизиологическим свойствам, изученным с применением вне— и внутриклеточных электродов, нейроны энтеральной части метасимпатической нервной системы подразделяются на несколько типов.

Клетки с пачечным типом активности характеризуются спонтанно возникающими, регулярными группами спайковых потенциалов. Эти стабильно разряжающиеся нейроны не имеют синаптических входов от других нейронов и выполняют функцию пейсмекеров (осцилляторов). Полагают, что эти фоново—активные клетки генерируют опорный сигнал, обеспечивающий координацию активности функциональных элементов нервных сетей. Вторая группа спонтанно—активных нейронов с пачечным типом разрядов характеризуется неодинаковыми межпачечными интервалами и циклически возникающими периодами сплошной спайковой активности. Эти нейроны имеют холинергические рецепторы и активируются находящимися с ними в паре нейронами—осцилляторами.

Кроме нейронов с пачечным типом активности в энтеральной части метасимпатической нервной системы имеются нейроны, генерирущие одиночные спайки. Последние возникают непрерывно и имеют относительно низкую частоту; отсутствует их группирование в определенные паттерны. Нейроны данного типа чувствительны к ацетилхолину и другим агонистам Н—холинорецепторов, что свидетельствует о наличии у этих нейронов холинергического входа. Частота спайков снижается при действии норадреналина; этот эффект опосредован α—адренорецепторами. Указанные свойства свидетельствуют о том что клетки, генерирующие одиночные спайки, могут быть эффекторными холинергическими нейронами.

В миэнтеральном сплетении имеются нейроны, отвечающие увеличением частоты разрядов на механическое раздражение (механочувствительные нейроны), которые подразделяются на медленноадаптирующиеся, быстроадаптирующиеся и нейроны тонического типа.

По электрофизиологическим характеристикам, полученным при внутриклеточной регистрации, нейроны энтеральной части метасимпатической нервной системы подразделяются на 4 типа: S/1, АН/2, 3 и 4.

Нейроны типа S/1 генерируют потенциалы действия по механизму активации—инактивации натриевых и калиевых каналов. Спайки блокируются тетродотоксином. Эти нейроны способны проявлять спонтанную активность. При электрической стимуляции они генерируют повторные спайки.

Нейроны АН/2 типа генерируют спайки с участием не только натриевого и калиевого, но и кальциевого тока. Электрическая стимуляция вызывает в нейронах АН/2 спайковые потенциалы, восходящая часть которых обусловлена вхождением в клетку ионов натрия и кальция. Нисходящая часть спайка связана, по—видимому, с активацией калиевых каналов; она заканчивается выраженной гиперполяризацией, которая длится от 10 до 15 мс и отражает задержку инактивации калиевых каналов.

Отличительной чертой потенциалов действия, генерируемых нейронами типа АН/2, является продолжительная гиперполяризация, которая начинается через 45—80 мс после положительного постспайкового потенциала и длится до 30 с. Амплитуда гиперполяризации суммируется, если подряд возникают два и более потенциала действия. Считают, что указанная следовая гиперполяризация обусловлена повышением кальцийзависимой калиевой проводимости и является механизмом, посредством которого автоматически достигается уменьшение клеточной возбудимости и ограничение частоты потенциалов действия. Нейромедиаторы и гормоны способны уменьшать следовую гиперполяризацию, в результате чего клетка приобретает способность генерировать повторные потенциалы действия с большей частотой.

Нейроны типа 3 характеризуются тем, что они не генерируют спайковый потенциал в ответ на деполяризующий ток. При действии Н—холинергического стимула в них возникает медленный возбуждающий постсинаптический потенциал (ВПСП), который не приводит к появлению спайков.

Нейроны типа 4, как и АН/2 нейроны, имеют высокий потенциал покоя. Для них характерно возникновение при электрическом раздражении межганглионарных соединений спайковых потенциалов, электротонически распространяющихся с отростков на тело клетки.

Нейроны энтеральных ганглиев отвечают на электрическую стимуляцию возникновением быстрого или медленного постсинаптического потенциала, который может быть возбуждающим (ВПСП) или тормозным (ТПСП).

Полагают, что быстрые ВПСП обусловлены действием ацетилхолина на Н—холинорецепторы. Медленно развивающаяся деполяризация (медленный ВПСП) сопровождается повышением возбудимости нейрона, который начинает непрерывно генерировать импульсы в течение нескольких секунд после прекращения действия стимула. В нейронах типа АН/2 при этом исчезает постспайковый гиперполяризационный потенциал. Основным кандидатом в медиаторы медленного ВПСП является серотонин. Это заключение основано на ряде доказательств, основными из которых являются следующие.

В миэнтеральном сплетении имеются нейроны, синтезирующие серотонин, который выделяется из нервных окончаний при трансмуральной электрической стимуляции кишки. Миэнтеральные нейроны обладают механизмом обратного захвата серотонина, который прекращает его влияние на постсинаптическую мембрану. Кроме того, серотонин при действии на нейроны типа АН/2 вызывает медленный ВПСП такого же типа, как и ВПСП, возникающий при трансмуральной электрической стимуляции. И, наконец, показано, что на теле нейронов, генерирующих медленный ВПСП, имеются терминали серотонинергических нервных волокон.

Наряду с холинергическими нейронами и адренергическими нервными окончаниями в интрамуральных ганглиях выявлены нейроны, содержащие серотонин, гистамин, ГАМК. Кроме того, в нейронах энтеральной части метасимпатической нервной системы обнаружен целый ряд пептидов: холецистокинин, динорфин, энкефалины, галанин, гастрин—рилизинг пептид (бомбезин млекопитающих), нейропептид Y, нейротензин, соматостатин, субстанция Р, нейрокинин А (вещество К), вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП) и пептид, родственный гену кальцитонина.

Наряду с названными нейронами иммунореактивность к нейропептидам проявляют и отростки экстрамуральных нервных клеток, вступающие в стенку желудочно—кишечного тракта. Так, у морской свинки адренергические нервы, идущие к сосудам минуя интрамуральные ганглии, содержат нейропептид Y, а адренергические волокна, снабжающие ганглии подслизистого сплетения наряду с норадреналином содержат соматостатин. Чувствительные волокна, идущие к спинальным ганглиям, содержат субстанцию Р и пептид, родственный гену кальцитонина.

Каждый из нейронов энтеральной части метасимпатической нервной системы может содержать более чем один пептид. Так, в под слизистом сплетении 29% от общего количества нейронов составляют клетки, в которых наряду с холинацетилтрансферазой содержатся нейропептид Y, холецистокинин и соматостатин; в 11% клеток вместе с холинацетилтрансферазой обнаружена субстанция Р. В миэнтеральном сплетении сочетания нейропептидов, содержащихся в одном и том же нейроне, являются еще более разнообразными. В тонкой кишке морской свинки обнаружены 4 популяции нейронов, одна из которых содержит ВИП совместно с динорфином, а три других — тот же комплекс, но в сочетании с другими пептидами: гастрин—рилизинг пептидом энкефалином и нейропептидом Y, энкефалином, гастрин—рилизинг пептидом и холецистокинином.

Желудочно—кишечный тракт млекопитающих содержит примерно такое же количество нейронов, как и спинной мозг. С участием энтеральной нервной системы реализуются местные рефлексы, замыкающиеся на уровне интрамуральных ганглиев (см. разд. 5.4.3). Последние участвуют также в реализации сигналов, поступающих по экстрамуральным нервным проводникам (постганглионарным симпатическим и преганглионарным парасимпатическим), которые включены в эфферентную часть дуги экстрамуральных рефлексов, замыкающихся на уровне симпатических ганглиев, спинного или продолговатого мозга.

Желудочно—кишечный тракт получает экстрамуральную холинергическую иннервацию по парасимпатическим волокнам блуждающего и тазового нервов. Эти волокна являются аксонами преганглионарных нейронов, лежащих соответственно в дорсальном моторном ядре продолговатого мозга и в сакральном (крестцовом) отделе спинного мозга. Тазовые нервы снабжают прямую кишку и другие дистальные отделы толстой кишки, блуждающие нервы — все остальные отделы желудочно—кишечного тракта.

Управляющие сигналы, идущие из центральной нервной системы по преганглионарным парасимпатическим волокнам, поступают не к отдельным интрамуральным нейронам желудочно—кишечного тракта, а к системе метасимпатических нейронов, в которой интегрируется информация, поступающая из центральной нервной системы и из самого желудочно—кишечного тракта.

Интрамуральные холинергические нейроны выполняют в энтеральной части метасимпатической нервной системы двоякую функцию. Холинергические моторные нейроны, воздействующие на эффекторы желудочно—кишечного тракта через посредство М—холинорецепторов, являются конечным звеном передачи возбуждающих влияний. Холинергические интернейроны обеспечивают Н—холинергическую активацию возбуждающих (холинергических моторных) нейронов и неадренергических тормозных нейронов, нейромедиатором которых могут быть NO, АТФ и ВИП.

Интрамуральные холинергические нейроны включаются в реализацию экстрамуральных рефлексов желудочно—кишечного тракта и замыкающегося на уровне микроганглиев миэнтерального сплетения перистальтического рефлекса. Кроме того, указанные нейроны опосредуют эффекты ряда нейропептидов энтеральной части метасимпатической нервной системы. Наряду с субстанцией Р и холецистокинином, стимулирующими холинергические нейроны, имеются нейропептиды, угнетающие их активность. Преобладающим эффектом эндогенных опиоидов мет— и лейэнкефалина в отношении нейронов миэнтерального сплетения, в том числе и холинергических, является подавление их возбудимости.

Нейромедиатор холинергических нейронов ацетилхолин осуществляет свои эффекты, действуя на Н— или М—холинорецепторы. Он активирует метасимпатические нейроны, что сопровождается кратковременным (в миллисекундном диапазоне времени) или длительным (в течение нескольких секунд) уменьшением мембранного потенциала. Кратковременная деполяризация блокируется антагонистами Н—холинорецепторов и является коррелятом быстрого ВПСП, длительная — результатом активации М—холинорецепторов и соответствует медленному ВПСП.

В соответствии с современными представлениями о молекулярных механизмах действия ацетилхолина, Н—холинорецепторы оказывают прямое воздействие на ионную проницаемость клеточной мембраны. У этих рецепторов «узнающий участок», с которым связывается ацетилхолин, и ионный канал локализованы в одной и той же макромолекуле. Соединение ацетилхолина с рецептором вызывает конформацию этой молекулы, что приводит к открытию ионного канала. Мускариновый холинорецептор в отличие от никотинового управляет ионным каналом не прямо, а через систему внутриклеточных реакций.

В обычных условиях передача информации с холинергических интернейронов на эффекторные нейроны происходит через посредство Н—холинорецепторов. Имеющиеся на теле нейрона, наряду с никотиновыми, мускариновые рецепторы могут выступать в роли модуляторов межнейронной передачи, влияя на быстрые ВПСП.

На нервных окончаниях эффекторных холинергических нейронов имеются пресинаптические М—холинорецепторы. При активации избытком ацетилхолина в синаптическом соединении рецепторы этого типа тормозят по механизму отрицательной обратной связи выделение нейромедиатора из холинергических нервных окончаний. Этот механизм служит для поддержания оптимальной концентрации ацетилхолина в нейроэффекторном соединении. Указанный феномен аутоингибирования выделения холинергического нейромедиатора имеет место не только в нейроэффекторных, но и в межнейрональных соединениях. В последнем случае активация пресинаптических М—холинергических рецепторов ацетилхолином приводит к подавлению быстрых ВПСП.

Адренергическая иннервация желудочно—кишечного тракта осуществляется нейронами, располагающимися в экстрамуральных (пара— и превертебральных) ганглиях. Информация из центральной нервной системы поступает к ним по аксонам преганглионарных нейронов, тела которых лежат в боковых рогах серого вещества спинного мозга в его грудо—поясничном отделе. Нейромедиатором преганглионарных нейронов является ацетилхолин, постганглионарных — норадреналин.

Аксоны постганглионарных (адренергических) нейронов оканчиваются в основном на интрамуральных ганглиях межмышечного (миэнтерального) и под слизистого сплетений, и лишь сравнительно небольшое число нервных волокон подходит непосредственно к эффекторным клеткам. Исключение составляют сфинктерные зоны желудочно—кишечного тракта, циркулярные мышцы которых получают обильную адренергическую иннервацию. Адренергические волокна располагаются также вокруг кровеносных сосудов, образуя плотное периваскулярное сплетение. Полагают, что в нервных сплетениях желудочно—кишечного тракта отсутствуют тела адренергических нейронов; здесь проходят лишь нервные волокна, которые являются аксонами постганглионарных нейронов. Как исключение, отмечено наличие небольшого числа интрамуральных катехоламинсодержащих нейронов в проксимальном отделе толстой кишки морской свинки.

Методом флуоресцентной гистохимии выявлены многочисленные нервные окончания адренергической природы, окружающие энтеральные метасимпатические ганглии. Электронномикроскопически показано наличие здесь аксо—аксональных соединений с везикулами, характерными для адренергического синапса. Это указывает на наличие тесной функциональной связи между симпатической нервной системой и энтеральной частью метасимпатической нервной системы. Проявлением этой связи является пресинаптическое адренергическое торможение. Показано, что норадреналин подавляет быстрый ВПСП, вызванный электрической стимуляцией миэнтерального нервного сплетения и обусловленный активацией холинергических нейронов. Вместе с тем он не влияет на изменение мембранного потенциала, вызываемое экзогенным ацетилхолином, который действует преимущественно постсинаптически, на М—холинорецепторы эффекторных клеток.

Эти данные свидетельствуют о том, что норадреналин, действуя пресинаптически, тормозит выделение ацетилхолина из нервных окончаний. Норадреналин способен также осуществлять пресинаптическое торможение выделения серотонина соответствующими нейронами. Об этом свидетельствует тот факт, что норадреналин блокирует медленный ВПСП, вызванный электрической стимуляцией, но не влияет на аналогичный потенциал, вызванный экзогенным серотонином. Источником адренергических влияний на желудочно—кишечный тракт являются не только постганглионарные нейроны симпатической нервной системы, но и их аналог — мозговой слой надпочечников, содержащий хромаффинные клетки. Последние продуцируют катехоламины (в основном адреналин), которые поступают в систему кровообращения. Норадреналин в симпато—адреналовой системе выступает в роли нейромедиатора, а адреналин, действующий на клетки—мишени через систему кровообращения, является гормоном.

В функциональном отношении клетки энтеральной нервной системы являются или возбуждающими, или тормозными. Основными возбуждающими нейронами являются холинергические. Торможение в энтеральной нервной системе может быть связано с тормозным адренергическим воздействием на холинергический нейрон, активирующий эффекторную клетку. Торможение, которое обусловлено вовлечением других механизмов, обозначают как неадренергическое нехолинергическое. По современным представлениям, неадренергическое нехолинергическое торможение обусловлено выделением из окончаний соответствующих энтеральных нейронов NO, АТФ и ВИП. Основным кандидатом в нейромедиаторы нехолинергического возбуждения в энтеральной части метасимпатической нервной системы является субстанция Р.

Диффузная эндокринная система. Наряду с нейронной сетью в желудочно—кишечном тракте имеются эндокринные клетки, располагающиеся в эпителиальном слое слизистой оболочки и в поджелудочной железе, которые содержат моноамины и вещества пептидной природы (гастроинтестинальные гормоны). Разбросанность эндокринных клеток по желудочно—кишечному тракту (табл. 12.1) позволила обозначить всю их совокупность термином диффузная эндокринная система (APUD—система). Подобные клетки обнаружены также в легких, коже, щитовидной железе, гипофизе, мозговом слое надпочечников, в симпатических ганглиях, однако по количеству клеток и разнообразию их типов желудочно—кишечный тракт занимает среди них первое место.

Таблица 12.1

Типы и локализация эндокринных клеток пищеварительного тракта и образуемые ими продукты

Типы клеток	Образуемые продукты	Место расположения клетки
		Поджелудочная железа	Желудок		Кишечник
			Фундальная часть	Антральная часть	Тонкая кишка		Толстая кишка
					проксимальный отдел	дистальный отдел
ЕС	Серотонин, субстанция Р, энкефалины	Мало	+	+	+	+	+
D	Соматостатин	+	+	+	+	Мало	Мало
В	Инсулин	+	—	—	—	—	—
РР	Панкреатический полипептид (ПП)	+	— .	—	—	—	—
А	Глюкагон	+	—	—	—	—	—
Х	Неизвестны	—	+	—	—	—	—
ECl	Неизвестны (серотонин? гистамин?)	—	+	—	—	—	—
G	Гастрин	—	—	+	+	—	—
CCK	Холецистокинин (ХЦК)	—	—	—	+	Мало	—
S	Секретин	—	—	—	+	Мало	—
GIP	Желудочный. ингибирующий пептид (ЖИП)	—	—	—	+	Мало	—
M	Мотилин	—	—	—	+	Мало	—
N	Нейротензин	—	—	—	Мало	+	Редко
l	Глюкагоноподобный пептид, глицентин	—	—	—	Мало	+	+
GRP	Гастрин—рилизинг пептид	—	Мало	+	+	—	—
VIP	Вазоактивный интестиальный пептид (ВИП)

Типы клеток, их локализация и содержащиеся в них пептиды приведены в табл. 12.1. Некоторые из них аналогичны пептидам, содержащимся в нейронах энтеральной нервной системы (см. выше). В ряде клеток (EC1, EC2) наряду с пептидами обнаружен серотонин. В слизистой оболочке желудка имеются клетки (ECl), содержащие гистамин. Последний синтезируется также в тучных клетках слизистой оболочки кишки.

Высвобождение гастроинтестинальных гормонов из соответствующих клеток происходит при действии на них ацетилхолина, катехоламинов, других регуляторных пептидов, при механическом и химическом воздействиях на эндокринные клетки из просвета желудочно—кишечного тракта.

Регуляторное влияние (табл. 12.2) на клетки—мишени диффузная эндокринная система желудочно—кишечного тракта осуществляет двумя путями: эндокринным и паракринным. При эндокринном пути физиологически активное вещество, высвобождаясь из клетки, попадает в кровеносные капилляры,

Таблица 12.2

Некоторые желудочно—кишечные гормоны

Гормон	Секретирующая ткань	Ткань—мишень	Основное действие	Факторы, стимулирующие секрецию
Гастрин	Желудок и двенадцатиперстная кишка	Секреторные клетки и мышцы желудка	Образование и секреция НСl; стимуляция подвижности желудка	Активность блуждающего нерва пептиды и белки, находящиеся в желудке
Холецистокинин— панкреозимин (ХЦК—ПЗ)*	отдел тонкой кишки	Желчный пузырь	Сокращение желчного пузыря	Жирные кислоты в двенадцатиперстной кишке
		Поджелудочная железа	Секреция панкреатического сока
Секретин	Двенадцатиперстная кишка	Поджелудочная железа;секреторные клетки и мышцы желудка	Секреция воды и NaHCO3; угнетение моторной активности желудка	Пища и сильные кислоты в желудке и тонкой кишке
Желудочный ингибирующий пептид (ЖИП)	Верхний отдел тонкой кишкки	Слизистая оболочка и мускулатура желудка	Угнетение активности желудка; стимуляция дуоденальных желез	Моносахариды и жиры в двенадцатиперстной кишке
Вазоактивный интестинальный пептид (ВИП)*	Двенадцатиперстная кишка	—	Усиление панкреатического сока; угнетение желудочной секреции	Жиры в двенадцатиперстной кишке
Энтероглюкагон	Двенадцатиперстная кишка	Тонкая кишка, поджелудочная железа	Угнетение моторной активности и секреции	Углеводы в двенадцатиперстной кишке
Энкефалин*	Тонкая кишка	Желудок, поджелудочная железа, кишка	Стимуляция секреции НСl; угнетение секреции ферментов поджелудочной железой и моторной активности кишки
Соматостатин*	Тонкая кишка	Желудок; кишка; чревные артериолы	Угнетение секреции НСl; секреции поджелудочного сока, моторной активности кишки и кровотока в чревных сосудах

* Пептиды обнаружены также и в тканях ЦНС и известные как нейропептиды. В число нейропептидов, не включенных в данный список, но идентифицированных как в головном мозгу, так и в кишечной ткани, входят субстанция р, нейротензин, бомбезин, инсулин, панкреатический полипептид и кортикотропин.

проходит портальную систему печени, малый круг кровообращения и, лишь попав в большой круг, с артериальной кровью приносится к клеткам—мишеням. При паракринном пути вещество, выделившееся в межклеточное пространство, не попадает в кровеносное русло, а действует на рядом находящуюся клетку—мишень. Существенную роль в регуляции функций желудочно—кишечного тракта, играют, по—видимому, простагландины групп Е и F.